PVC醫(yī)療器械中增塑劑DEHP的安全性評價

【作 者】楊曉冬

國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京，100044

0 前言

聚氯乙烯(PVC)是一種多組份的塑料，用它制作醫(yī)療器械時，必須加入一定量的增塑劑，鄰苯二甲酸二乙基已酯（DEHP）是最常用的增塑劑。DEHP與PVC的結(jié)合不是一種化學結(jié)合，而是物理結(jié)合，因此它會隨著時間的推移，慢慢地逸出，進入到與之接觸的介質(zhì)中。

人們對DEHP是否能對人類健康和環(huán)境產(chǎn)生影響極為關(guān)注。動物實驗證明，DEHP會影響肝中毒和睪丸萎縮。因此，國內(nèi)外對DEHP的風險評估及控制措施倍加關(guān)注。不同的標準對DEHP的限量作了規(guī)定，進行風險控制。

1 國際上對PVC醫(yī)療器械中DEHP的安全性評價

1.1 美國

美國FDA于2001年9月完成了對PVC醫(yī)療器械釋放DEHP的安全性評價[6]。

美國FDA評估DEHP安全性是將接受各種PVC醫(yī)療器械產(chǎn)品治療中的患者DEHP攝入量與人體對DEHP的可耐受攝入量(TI)的比值的方法。通過推導，美國FDA指出：腸外接觸途徑的可耐受攝入量為0.6 mg/kg/d；腸內(nèi)接觸途徑的可耐受攝入量為0.04 mg/kg/d。

2002年7月12日發(fā)布了安全通告，提出可能含有DEHP增塑的PVC的醫(yī)療器械包括：靜脈(IV)輸液袋和管路、臍動脈導管、血袋和輸液管路、腸內(nèi)營養(yǎng)喂食袋、鼻胃管、腹膜透析袋和管路、體外循環(huán)(CPB)管路、膜肺氧合管路(ECMO)和透析管路等。

DEHP可能會從塑料醫(yī)療器械中溶出，其溶出量取決于溫度、輸注液體的脂溶性內(nèi)容物、與塑料接觸的持續(xù)時間。

在醫(yī)療治療過程中有2個因素影響DEHP帶來的風險，一是指患者對DEHP的敏感性。男性胎兒、男性新生兒、青春發(fā)育期男性更為敏感；二是患者接觸到的DEHP劑量，這個取決于醫(yī)療治療過程的類型、治療的頻率和治療持續(xù)時間。

對新生兒的換血治療、新生兒的膜肺氧合治療(ECMO)、新生兒的全胃腸外營養(yǎng)(TPN)治療(PVC袋中含有脂溶性液體)、患病新生兒接受多個治療過程(高劑量的累積暴露)、青春發(fā)育期男性接受血液透析、懷孕或哺乳婦女接受血液透析治療、新生兒和成人進行場內(nèi)營養(yǎng)治療、心臟移植或冠狀動脈旁路搭橋手術(shù)(總劑量)、創(chuàng)傷患者大量輸注血液和 接受膜肺氧合(ECMO)治療的成人輸血等治療時，風險較高。

美國FDA特別指出，雖然當時還沒有收到人類不良反應的報告，但是也沒有研究可以把對人類的不良反應排除在外。對高風險治療療過程有關(guān)的器械, 如靜脈留置針、中心靜脈導管、血液透析導管、喂食器、喂食袋等, 不允許含有DEHP[7]。

1.2 日本

日本厚生省于2002 年10月31 日發(fā)布了“藥品和醫(yī)療設(shè)備安全信息”第182 號信息通報，提出DEHP的人體耐受劑量(TI值)為胃腸外途徑0.04 mg/kg/d，胃腸道途徑0.14 mg/kg/d，并對醫(yī)護人員提出勸告[8]：由于肝素涂層可以減少DEHP的溶出，應考慮使用有肝素涂層的產(chǎn)品；使用人工腎進行治療，使用氧合器治療的，輸注脂溶性藥物輸液管和延長管，新生兒和孕婦使用產(chǎn)品應考慮使用替代產(chǎn)品，血袋使用應考慮降低儲存溫度以減少DEHP的溶出。

日本厚生省于2003 年5月發(fā)布了“藥品和醫(yī)療設(shè)備安全信息”第189 號信息通報[9]，列出了可供選擇的替代產(chǎn)品列表。雖然日本厚生省沒有明確發(fā)布規(guī)定禁止使用含DEHP的PVC器械，但在182號通報中勸告醫(yī)務保健人員不要使用含DEHP 的PVC 醫(yī)療用品，而采用相應的代用品，并以官方發(fā)布的形式給出了可供選擇的替代產(chǎn)品列表，實際上已經(jīng)禁止了DEHP在PVC醫(yī)療器械中的使用。

1.3 歐盟

2002年9月26日歐盟醫(yī)療產(chǎn)品及醫(yī)療器械科學委員會（The Scienti fi c Committee on Medicinal Products and Medical Devices SCMPMD）發(fā)布了一份報告《含有DEHP增塑的PVC的醫(yī)療器械；DEHP的毒性對新生兒及其它人群帶來的風險》[10]，這份報告指出：有限的試驗表明，在非人類的靈長類動物中即使暴露在很高的DEHP劑量下也未觀察到睪丸毒性，同時也缺乏在人體中引起毒性的證據(jù)。建議進行進一步的研究來收集對人體作用的數(shù)據(jù)。鑒于缺乏對DEHP代用品的全面的風險－收益分析，當時此報告并沒有建議在任何特定人群中限制使用DEHP增塑的醫(yī)療器械?？紤]到缺乏在人體中的數(shù)據(jù)，此報告也沒有給出DEHP的人體TI值。

2008年2月6日歐盟新興及新鑒定健康風險科學委員會(Scientific Committee on Emerging andNewly-Identi fi edHealthRisks，SCENIHR)發(fā)表了《含有DEHP增塑聚氯乙烯或其他增塑劑的醫(yī)療設(shè)備對于新生嬰兒的安全性及其他潛在風險》[11]的報道，指出雖然目前沒有充足的證據(jù)表明暴露于DEHP與人體的某些反應有關(guān)，但有理由對早產(chǎn)男性新生兒的DEHP暴露量給予關(guān)注，因為他們的DEHP暴露量可能持續(xù)高于在動物試驗中誘發(fā)生殖毒性的劑量。雖然沒有科學的確定性證據(jù)證明通過醫(yī)療途徑暴露于DEHP會對人體健康造成損害，但是應認識到即使缺乏臨床和流行病學的證據(jù)，對醫(yī)療過程中潛在的高暴露量也應引起關(guān)注。

歐盟目前在法規(guī)層面并沒有明確禁止使用含DEHP的醫(yī)療器械。但2007年6月1日，歐盟REACH法規(guī)正式開始實施, DEHP 被列入首批15種高度關(guān)注物質(zhì) (SVHC, Substances of Very High Concern)。REACH法規(guī)規(guī)定，若醫(yī)療器械中含有DEHP，必須在說明書中明確標明。2008年歐洲藥典對用于血袋的PVC原材料也進行了規(guī)定，要求DEHP含量不得超過40%。

綜上所述可以看出，目前國際上各國監(jiān)管機構(gòu)對醫(yī)療器械中的DEHP都已進行了安全性評估。其中美國FDA、日本厚生省給出了不同接觸途徑具體的DHEP人體可耐受限量值，并對相關(guān)從業(yè)者及醫(yī)療機構(gòu)發(fā)布了預警通告。歐盟目前雖然在法規(guī)層面沒有明確禁止DEHP在醫(yī)療器械中的使用，但對血袋所用PVC原材料及標簽都作出了規(guī)定。國際上的DEHP安全性評估結(jié)果對我國PVC醫(yī)療器械中DEHP的安全性評估具有重要的參考意義。

2 我國PVC醫(yī)療器械中DHEP安全性評估思路

根據(jù)國內(nèi)外的研究資料與動物實驗表明，DEHP的不良反應，對雄性生殖系統(tǒng)和精子發(fā)育有不良影響，在臨床的某些治療環(huán)境下，某些高風險醫(yī)療器械中DEHP的釋放量可能會超過人體的可耐受量值，從而有可能對人體帶來危害。故有必要對PVC醫(yī)療器械中DEHP的安全性進行評估。

PVC醫(yī)療器械主要包括輸液器、輸血器、血袋、血液循環(huán)及血液凈化管路、腸內(nèi)外營養(yǎng)袋等產(chǎn)品。絕大多數(shù)采用的增塑劑為DEHP，臨床使用的過程也屬于DEHP暴露的高風險治療過程。

目前，我國在法規(guī)層面上，并沒有禁止在PVC醫(yī)療器械中使用DEHP，但相關(guān)產(chǎn)品上市時，監(jiān)管機構(gòu)已要求生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品中的DEHP進行安全性評估。結(jié)合國際上已有的醫(yī)療器械中DEHP安全評估結(jié)果和我國的醫(yī)療器械實際生產(chǎn)情況，對我國PVC醫(yī)療器械中DEHP的安全性評估建議生產(chǎn)企業(yè)可主要從原材料的控制及成品中DEHP的釋放量兩方面著手進行。

首先，對于產(chǎn)品所用的原材料，應符合GB15593-1995《輸血(液)器具用軟聚氯乙烯塑料》標準的要求，其中對于血袋的醇溶出物要求為≤10 mg/100 ml。生產(chǎn)企業(yè)應對產(chǎn)品所用原材料進行入場控制或驗證，以確認所用原材料符合GB15593的全性能要求。

其次，生產(chǎn)企業(yè)應對最終產(chǎn)品中DHEP的釋放量進行測定，并換算出臨床實際使用該醫(yī)療器械時人體每天的DEHP攝入量。并與人體可接受耐受限量進行比較，即可對該產(chǎn)品的DEHP釋放風險進行評估。

由于PVC 材料的醫(yī)療器械種類繁多，不同醫(yī)療器械在臨床的應用情況也有很大的差異，故不同醫(yī)療器械的DEHP釋放量測定方法也會不同。醫(yī)療器械中DEHP的釋放量與臨床使用時接觸的藥液種類、接觸時間、臨床接觸方式都密切相關(guān)。

生產(chǎn)企業(yè)對醫(yī)療器械中的DEHP釋放量進行研究時，應盡量采用模擬臨床使用的方式制備浸提液。浸提液溶劑的選擇應考慮對DHEP的浸出能力，應能模擬臨床使用條件下對DHEP浸出的最大可能性，只有這樣，才能充分評估該醫(yī)療器械應用于臨床時患者所面臨的最大DEHP暴露風險。

具體的試驗方法，相關(guān)部門已制訂了行業(yè)標準《聚氯乙烯醫(yī)療器械中鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）溶出量測定 第1部分：基本方法》。生產(chǎn)企業(yè)可依據(jù)醫(yī)療器械的具體臨床使用特點、預期用途不同，參照行業(yè)標準對產(chǎn)品中的DHEP釋放量進行測定。

[1] ASTM F963-07 .Standard Consumer Safety Speci fi cation for Toy Safety [S]. American Society for Testing and Materials, 2007, 9.

[2] PUBLIC LAW 110–314. Consumer Product Safety Improvement Act of 2008[L] . The United States Congress, 2008, 122 STAT.3016.

[3] 厚生労働省告示第267號.食品 ●添加物等の規(guī)格基準の一部を改正する件[EB]. 厚生労働省, 2002, 3.

[4] GB/T 21911-2008.食品中鄰苯二甲酸酯的測定[S]. 中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局, 2008, 7-10.

[5] GB 24613-2009. 玩具用涂料中有害物質(zhì)限量[S]. 中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局, 2009, 5.

[6] Safety Assessment of Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)Released from PVC Medical Devices[M]. Center for Devices and Radiological Health U.S. Food and Drug Administration, 2001,1-117.

[7] 洪曉鳴. 美國對含DEHP增塑劑的PVC器械的市場準入控制[J],中國醫(yī)療器械信息, 2008, 14(10): 39-57.

[8] No.182.醫(yī)藥品 ●醫(yī)藥用具等安全性情報[EB]. 厚生労働省醫(yī)藥局, 2002, 1-3.

[9] No.189.醫(yī)藥品 ●醫(yī)藥用具等安全性情報[EB]. 厚生労働省醫(yī)藥局, 2003, 1-3.

[10] Opinion on medical devices containing DEHP plasticised pvc;neonates and other groups possibly at risk from dehp toxicity[M].The Scientific Committee on Medicinal Products and Medical Devices, 2002, 1-34.

[11] Opinion on the safety of medical devices containing dehpplasticized pvc or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk[M]. Scienti fi c Committee on Emerging and Newly-Identi fi ed.Health Risks, 2008, 1-91.