血細(xì)胞與急性冠脈綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

王曉芳 (武安市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 武安 056300)

急性冠脈綜合征(ACS)是多因素作用的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，是由于不穩(wěn)定斑塊破裂出血，血栓形成，繼而造成冠脈阻塞和痙攣，導(dǎo)致動(dòng)脈所灌注區(qū)域心肌嚴(yán)重缺血甚至壞死的綜合征。ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)和急性心肌梗死(AMI)。急性冠脈事件與斑塊的破裂和血栓形成密切相關(guān)，大量的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)證明炎癥在粥樣硬化和ACS中起了關(guān)鍵作用。ACS患者整個(gè)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)都存在明顯的炎癥反應(yīng)，而不僅局限于梗死相關(guān)血管〔1〕。動(dòng)脈粥樣硬化是一種與炎癥相關(guān)性疾病〔2〕。大量研究證實(shí)〔3〕，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過程中起了重要作用，它促進(jìn)粥樣斑塊形成、破裂，在心血管事件中扮演著重要的角色。ACS是炎癥觸發(fā)的斑塊破裂，炎癥反應(yīng)是ACS發(fā)生過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)〔4〕。血細(xì)胞是存在于血液中的細(xì)胞，主要含下列三個(gè)部分：紅細(xì)胞：主要的功能是運(yùn)送氧。白細(xì)胞(WBC)：主要扮演了免疫的角色。當(dāng)病菌侵入人體時(shí)，WBC能穿過毛細(xì)血管壁，集中到病菌入侵部位，將病菌包圍，吞噬。血小板：止血過程中起著重要作用。血細(xì)胞在急性冠脈綜合征發(fā)生、發(fā)展過程中均有重要意義?，F(xiàn)就各種血細(xì)胞與ACS關(guān)系研究現(xiàn)狀綜述如下。

1WBC

WBC，是血液中的免疫細(xì)胞。它廣泛存在于血液、淋巴及淋巴外的組織中，有很強(qiáng)的遷移能力，是機(jī)體的一種必不可少的防御系統(tǒng)。血液中的WBC分為五種：淋巴細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體存在炎癥或者出現(xiàn)一些其他疾病時(shí)，WBC計(jì)數(shù)及各種WBC所占的百分比均會(huì)相應(yīng)變化，因此，WBC計(jì)數(shù)及WBC分類計(jì)數(shù)在許多疾病的診斷及鑒別診斷中起著重要作用，尤其與炎癥性疾病有著密切的關(guān)系。ACS是一種與炎癥反映密切相關(guān)的疾病，在它的發(fā)生、發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)是一重要環(huán)節(jié)，炎癥可促使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，促進(jìn)血小板聚集及血栓形成，在ACS的整個(gè)進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用。而WBC是能夠反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的一種重要的生物學(xué)標(biāo)志物，是最常用的一種炎性標(biāo)記物。炎癥反應(yīng)及其他的一些非炎癥性過程，如血管內(nèi)皮損傷等，均可激活WBC，使血液中的WBC計(jì)數(shù)升高。WBC是通過浸潤、聚集、表達(dá)黏附分子、產(chǎn)生細(xì)胞因子和誘導(dǎo)急性時(shí)相反應(yīng)蛋白等方式，與活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞相互作用，直接影響小血管緊張度的調(diào)節(jié)、血管的收縮及激素類產(chǎn)物的修飾，在冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程起著重要促進(jìn)作用〔5〕。

Barron等〔6〕研究通過比較冠心病患者及健康對(duì)照組的WBC計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)冠心病患者的WBC計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于健康對(duì)照組，并且WBC及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高程度與冠心病患者的不良事件發(fā)生率密切相關(guān)。相關(guān)研究〔6～8〕發(fā)現(xiàn)冠心病患者病變急性期和病變嚴(yán)重時(shí)，WBC計(jì)數(shù)的升高更加明顯。大樣本ACS病例資料分析表明WBC計(jì)數(shù)是災(zāi)難性心血管事件的一個(gè)明確的預(yù)測因子〔9～13〕。同時(shí)也有研究表明WBC與冠心病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的機(jī)制可能是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附到冠脈內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)激活并釋放活性物質(zhì)，產(chǎn)生氧自由基，血管內(nèi)皮損傷，繼之形成血栓，血管痙攣，心肌損傷〔14，15〕。以上均顯示W(wǎng)BC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例的增高能反映冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)和組織損傷的程度，對(duì)于冠脈病變嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷有一定的意義。

同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)〔16〕，AMI患者WBC升高的同時(shí)，淋巴細(xì)胞顯著降低，此與AMI患者處于應(yīng)激狀態(tài)，血液兒茶酚胺與糖皮質(zhì)激素等水平增高有關(guān)。Kyne等〔17〕報(bào)道，AMI患者中性粒細(xì)胞升高和淋巴細(xì)胞降低，對(duì)于早期心衰的出現(xiàn)有預(yù)測意義。對(duì)于淋巴細(xì)胞降低與冠心病的相關(guān)機(jī)制，研究〔18〕發(fā)現(xiàn)可能是外周免疫耐受失去平衡，從而使淋巴細(xì)胞參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，外周血T淋巴細(xì)胞及其亞群的絕對(duì)計(jì)數(shù)減少。淋巴細(xì)胞與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，淋巴細(xì)胞比例降低的程度有助于評(píng)估冠脈急性病變程度及冠脈狹窄支數(shù)。

近來，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與冠心病的關(guān)系也日益引起了學(xué)者的重視。研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于冠心病患者及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后患者死亡率增加有一定的預(yù)測價(jià)值〔19，20〕。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比例在估測冠心病的嚴(yán)重程度及冠脈病變狹窄支數(shù)方面有一定的參考意義。單核細(xì)胞與ACS有關(guān)，嗜酸性粒細(xì)胞在對(duì)照組、UA組、AMI組呈升高趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔19，20〕?？傊?，外周血 WBC的變化對(duì)于冠心病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

2 紅細(xì)胞

ACS臨床癥狀各異，但其病理生理改變卻相似，均與不穩(wěn)定斑塊的破裂和血栓形成密切相關(guān)，紅細(xì)胞是血栓的重要組成部分，參與了ACS的發(fā)生與發(fā)展，在ACS中有著重要的地位。

近年來，對(duì)于紅細(xì)胞分布寬度(RDW)的研究日益引起學(xué)者的重視。RDW是反映紅細(xì)胞大小離散程度的一種參數(shù)，是血細(xì)胞分析儀根據(jù)所測近萬個(gè)紅細(xì)胞體積計(jì)算出來變異系數(shù)(CV%)，是診斷和鑒別診斷貧血的常用指標(biāo)之一。既往它僅用于貧血的分類診斷及鑒別診斷。近來研究表明RDW是一種新型的心血管疾病危險(xiǎn)標(biāo)記物，可獨(dú)立預(yù)測心衰、冠心病、腦卒中、肺動(dòng)脈高壓及一般人群的死亡和心血管事件發(fā)生，與早先大量研究發(fā)現(xiàn)的傳統(tǒng)標(biāo)記物超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、ProBNP和肌鈣蛋白(cTnI)〔21～24〕相比有經(jīng)濟(jì)、方便等優(yōu)點(diǎn)。Felker等〔25〕在分析了CHARM研究的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)RDW與慢性心力衰竭患者的死亡率及再入院風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立正相關(guān);Jackson等〔26〕對(duì)707例急性心衰患者中位隨訪421 d，其中212例死亡。單變量分析顯示，血紅蛋白及淋巴細(xì)胞水平降低、RDW水平增高、B型腦鈉肽(BNP)水平增高預(yù)示著急性心衰患者預(yù)后不良。多變量分析顯示，RDW、log〔BNP〕及WBC計(jì)數(shù)與急性心衰患者死亡率獨(dú)立相關(guān)。RDW可用于心衰患者的預(yù)后評(píng)估。目前，對(duì)于RDW與冠心病的關(guān)系也引起了重視。另一組研究CARE相關(guān)數(shù)據(jù)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW也與冠心病患者的心血管事件的發(fā)生率有關(guān)〔27〕。Cavusoglu等〔28〕對(duì)389例因各種適應(yīng)證(包括ACS)行冠脈造影的非選擇性人群隨訪2年發(fā)現(xiàn)，在校正其他基線變量(包括血紅蛋白和心衰)以后，RDW是全因死亡強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子。ACS組RDW顯著高于對(duì)照組，且AMI組顯著高于UA組，RDW和ACS的嚴(yán)重程度相關(guān)，可以作為是ACS診斷及臨床危險(xiǎn)分層的參考指標(biāo);ACS患者中RDW與C反應(yīng)蛋白的升高具有相關(guān)性，RDW可能是機(jī)體炎癥水平的一個(gè)標(biāo)記，可作為一種新的炎性標(biāo)記物。

有學(xué)者認(rèn)為RDW的增高可能反映了ACS的病理過程即血管的慢性炎癥。其相關(guān)機(jī)制可能是：①ACS患者血液中炎性細(xì)胞因子水平明顯升高并且活性增加，對(duì)紅細(xì)胞的生成起抑制作用;炎癥可直接影響紅細(xì)胞的壽命，可加速巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的清除，縮短紅細(xì)胞的壽命;炎癥能夠抑制促紅細(xì)胞生成素(EPO)誘導(dǎo)的紅細(xì)胞成熟，增高RDW。②Fukuta等〔29〕研究則認(rèn)為，神經(jīng)激素激活可能是RDW與不良臨床事件相關(guān)的一個(gè)中間機(jī)制。血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素等縮血管神經(jīng)激素可以刺激BNP分泌，促進(jìn)EPO合成，刺激紅細(xì)胞生成，因此，RDW與BNP相關(guān)可能與腎素血管緊張素和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起的紅細(xì)胞生成增多有關(guān)。換言之，RDW增高能夠一定程度反映神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活，從而對(duì)于預(yù)測CAD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定的臨床意義。③ACS患者處于應(yīng)激狀態(tài)，同時(shí)為炎癥過程，血清中鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白的濃度均下降，鐵代謝影響，導(dǎo)致RDW升高。④ACS患者在應(yīng)激狀態(tài)下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，腎小管間質(zhì)細(xì)胞周圍氧分壓下降，導(dǎo)致EPO表達(dá)增多。以上均為RDW與心血管疾病相關(guān)的可能機(jī)制，確切機(jī)制目前尚未明確。ACS患者RDW升高可能是機(jī)體內(nèi)的炎癥狀態(tài)、鐵代謝障礙、氧化應(yīng)激、EPO表達(dá)增多等多種因素綜合作用的結(jié)果。

目前關(guān)于RDW與心血管不良預(yù)后相關(guān)的機(jī)制尚未明確，而且各項(xiàng)研究中對(duì)心血管事件有預(yù)測作用的RDW具體截?cái)嘀祱?bào)道也不一致，可能還需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、大?guī)模的、前瞻性臨床研究去進(jìn)一步探索及明確。

3 血小板

AMI包括急性ST段抬高(STE)型心肌梗死、急性非STE型心肌梗死。探討ACS的病理生理機(jī)制：STE-ACS患者的血栓富含纖維蛋白和紅細(xì)胞，紅色血栓為主，血管通常完全閉塞;NSTE-ACS患者的血栓富含血小板，白色血栓為主，血管通常未閉塞;而穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)一般無血栓形成，以血管狹窄為主。

易損斑塊的破裂、血小板聚集和繼發(fā)血栓形成是造成ACS的主要發(fā)病機(jī)制。分析ACS的病理生理機(jī)制，主要是血小板激活和凝血酶活化引起急性血栓形成。隨著不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂，暴露內(nèi)皮下黏附分子，繼之血小板趨附、激活，并通過血小板表面的糖蛋白Hb/ma(GPⅡb/ma)受體與纖維蛋白原結(jié)合，相互聯(lián)結(jié)形成血小板聚集物，導(dǎo)致血栓形成，血小板是血栓的重要組成部分。另外，大量報(bào)道亦表明ACS病人外周血中血小板活性增加、功能增強(qiáng)〔30，31〕;因此，ACS患者不穩(wěn)定斑塊破裂急性血栓形成過程中，血小板激活發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。近來，有證據(jù)顯示，血小板在ACS過程中所起的作用，除了參與冠脈內(nèi)急性血栓形成之外，還可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)。激活的血小板可以與WBC直接黏附，同時(shí)其釋放的產(chǎn)物對(duì)ACS活性有一定影響。血小板的活化狀態(tài)和聚集度對(duì)于冠心病特別是ACS、冠脈介入治療及支架內(nèi)血栓形成等有非常重要的意義。

血小板的形態(tài)與功能在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。目前研究認(rèn)為，在冠心病的發(fā)生及嚴(yán)重程度方面，體積大的血小板較體積小的血小板發(fā)揮更大的作用，具有更強(qiáng)的止血功能〔32～39〕;同時(shí)研究顯示，隨著血小板體積升高，AMI患者的溶栓效果較差〔37～40〕，且短期并發(fā)癥及惡性事件的發(fā)生率明顯升高〔38〕。血小板體積分布寬度(PDW)是血液分析機(jī)中全血計(jì)數(shù)的一個(gè)參數(shù)，它主要反映了循環(huán)中血小板體積的分布情況與離散程度;平均血小板體積(MPV)則反映了體內(nèi)血小板體積大小的總體情況以及骨髓中血小板生成情況;大血小板比率(P-LCR)反映了循環(huán)系統(tǒng)里大體積血小板的周轉(zhuǎn)情況。目前一些研究顯示，冠心病組與正常人群血小板計(jì)數(shù)相比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;冠心病組與正常人群PDW、MPV及P-LCR相比升高，且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除其他因素影響，發(fā)現(xiàn)PDW與冠心病發(fā)生及嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。因此，PDW、MPV及PLCR是評(píng)估機(jī)體中血小板變化情況的較好指標(biāo)，是對(duì)于冠心病的診斷及臨床危險(xiǎn)分層有重要臨床意義的參考因子。其相關(guān)機(jī)制仍不明確，可能如下：一方面，血小板形態(tài)和功能變化在冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。不穩(wěn)定斑塊破裂、血小板吸附、聚集、激活是ACS的一個(gè)關(guān)鍵步驟，激活后的血小板繼之釋放一些細(xì)胞顆粒和凝血因子如凝血酶等，共同刺激平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞的增生和遷移〔41〕。同時(shí)，血小板激活后，花生四烯酸的合成隨之增加，導(dǎo)致前列腺素、血栓烷素、5羥色胺和白細(xì)胞三烯等活性因子的增加，這些活性因子有著很強(qiáng)的血管收縮作用和血小板聚集作用，可以加重冠脈收縮，加劇血管內(nèi)皮損壞、血栓形成，同時(shí)使血管內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)加強(qiáng)。此外，黏附在血管壁并激活后的血小板，能夠使更多的血小板趨附、聚集，使血管內(nèi)的血栓進(jìn)一步擴(kuò)大，血管損傷進(jìn)一步加重。所以血小板的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能及代謝的變化與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及血栓的形成密切相關(guān);另一方面，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，隨著血小板的激活、破壞增加、生存期縮短，血小板不斷的消耗，外周血循環(huán)中血小板減少，促使骨髓巨核細(xì)胞代償性增多，新生血小板的數(shù)量明顯增多，新生的血小板體積相對(duì)較大，同時(shí)含有更多的致密顆粒，能釋放更多凝血物質(zhì)〔42〕。血小板的激活、消耗、破壞，同時(shí)骨髓代償性增生新生血小板增多，導(dǎo)致血小板體積大小不一，分布不均的情況，PDW、MPV和PLCR相對(duì)升高，這三個(gè)指標(biāo)對(duì)于評(píng)價(jià)冠心病的發(fā)生及嚴(yán)重程度有一定的參考意義。

綜上所述，既往的傳統(tǒng)標(biāo)記物，如CTnI、hs-CRP、BNP作為ACS較好的預(yù)后預(yù)報(bào)指標(biāo)，檢查費(fèi)用較高，有一定的時(shí)效性。血細(xì)胞的檢測客觀、有效、便宜、簡便。如能通過大規(guī)模臨床研究證實(shí)其與冠心病是否存在相關(guān)性，明確它的預(yù)測價(jià)值，可以相應(yīng)地為動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)治療提供了潛在的目標(biāo)。

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