肝郁型乳腺增生病發(fā)生與雌激素滅活的關(guān)系

劉玉斌 李德輝 廖 銳 張素燚 譚碧珠 馬 民 (暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系，廣東 廣州 50632)

肝郁型乳腺增生病發(fā)生與雌激素滅活的關(guān)系

劉玉斌1李德輝 廖 銳 張素燚 譚碧珠 馬 民 (暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系，廣東 廣州 510632)

肝郁;乳腺增生病;雌激素

乳腺增生病(HMG)是乳腺上皮的非腫瘤性、炎癥性病變，屬于中醫(yī)“乳癖”的范疇，其發(fā)病率占育齡婦女的40%，占全部乳房疾病的75%〔1〕。其病理形態(tài)復(fù)雜，表現(xiàn)為乳腺實(shí)質(zhì)的良性增生，以乳腺小葉、小導(dǎo)管及末梢導(dǎo)管的高度擴(kuò)張形成的囊腫為主要特征，同時(shí)伴有一些其他結(jié)構(gòu)不良病變的疾病。中醫(yī)上將HMG分為三型——肝郁氣滯，痰瘀互結(jié)，沖任失調(diào)?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，本病基本按照氣滯→痰凝→血瘀的規(guī)律演進(jìn)〔2〕。因此對肝郁型乳腺病的研究及預(yù)防意義重大。

1 肝郁型HMG的病因、病機(jī)

1.1 中醫(yī)認(rèn)識 本病多為肝郁氣滯，情志內(nèi)傷。

多愁善感，煩躁易怒，性格孤獨(dú)、抑郁、愛生悶氣、情緒不穩(wěn)等不良心理與精神因素，導(dǎo)致肝氣不舒，氣血運(yùn)行失常、臟腑功能失調(diào)。楊曉翡〔3〕對350名HMG患者抽樣調(diào)查，其中屬于肝郁型或兼有肝郁者229名，約占65.4%。肝氣郁結(jié)是本病發(fā)病關(guān)鍵，肝氣郁結(jié)貫穿本病始終，在治療上不離疏肝理氣〔4〕，說明肝郁氣滯是HMG的一個(gè)重要病因。肝主疏泄，宜疏暢而條達(dá)，宜升發(fā)而疏散。若情志不暢，郁久傷肝，致氣機(jī)郁滯，蘊(yùn)結(jié)于乳房胃絡(luò)，經(jīng)脈阻塞不通，輕則不通則痛，重則肝郁氣血周流失度，氣滯、痰凝、血瘀結(jié)聚成塊而發(fā)病〔5〕。高錦《瘍科心得集》曰：“乳中結(jié)核，何不責(zé)陽明而責(zé)肝，以陽明胃土，最畏肝木，肝氣有所不舒，胃見木之郁，惟恐來克。伏而不揚(yáng)，肝氣不舒，而腫硬之成……”強(qiáng)調(diào)乳癖的發(fā)生與肝氣郁結(jié)有關(guān)?！锻庾C醫(yī)案匯編》指出：“治乳癥，不出一氣字定之矣。……若治乳從一氣字著筆，無論虛實(shí)新久，溫涼攻補(bǔ)，各方之中，挾理氣疏絡(luò)之品，使乳絡(luò)疏通，氣為血之帥，氣行則血行……自然壅者易通，郁者易達(dá)，結(jié)者易散，堅(jiān)者易軟”。治療上多從疏肝活血，軟堅(jiān)化痰散結(jié)之法著手。何桂云〔6〕以疏肝理氣止痛為主，對肝郁、痰凝證的患者給予柴胡7 g，白芍藥12 g，當(dāng)歸12 g，青皮7 g，留行子12 g，絲瓜絡(luò) 10 g，制香附 10 g，郁金 12 g，全瓜蔞 12 g，甘草 5 g治療168例，臨床治愈59例，顯效63例，有效43例，無效3例，有效率98.21%。王少英〔7〕以疏肝解郁、活血化瘀、化痰散結(jié)為主，佐以調(diào)理沖任。處方：當(dāng)歸、川楝子、皂角刺、枳實(shí)、青皮各10 g，白芍、王不留行、川牛膝各15 g，通草、瓜蔞、甘草各6 g。加減：血液檢查催乳素(PRL)或雌激素偏高者加生麥芽50 g，淫羊藿30 g;腫塊堅(jiān)硬且時(shí)間長者加鹿角霜15 g，炮穿山甲6 g。每天1劑，水煎服。結(jié)果顯示：臨床治愈30例，顯效13例，有效5例，無效2例，總有效率為96.0%。卓斌等〔8〕通過用疏肝理脾法佐以活血軟堅(jiān)?；痉剑翰窈? g，白芍12 g，當(dāng)歸10 g，白術(shù) 10 g，茯苓 12 g，延胡索 12 g，川楝子 10 g，橘核 10 g，土貝母12 g，三七粉3 g。隨證加減：胸悶、煩躁甚者，加郁金、青皮疏肝解郁;乳房內(nèi)腫塊結(jié)節(jié)較硬或伴有纖維瘤者，加生牡蠣、夏枯草、蛤粉，軟堅(jiān)散結(jié);舌有淤點(diǎn)或有痛經(jīng)者，加炮山甲、絲瓜絡(luò)，活血通絡(luò);體虛氣短者，加黨參、黃芪，益氣補(bǔ)虛。治療乳腺增生病56例，結(jié)果治愈12例，顯效18例，有效23例，無效3例。

1.2 西醫(yī)認(rèn)識

本病多見于社會經(jīng)濟(jì)地位高，受教育程度高，月經(jīng)初潮早，低胎產(chǎn)狀況，大齡初孕和絕經(jīng)遲的婦女。表現(xiàn)為乳房脹痛和腫塊，疼痛與月經(jīng)周期有關(guān)，往往月經(jīng)來潮前疼痛加重，月經(jīng)來潮后減輕或消失，有時(shí)整個(gè)月經(jīng)周期都有疼痛。體檢發(fā)現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)乳腺有彌漫性增厚，腫塊呈顆粒狀，大小不一，質(zhì)韌而不硬，增厚與周圍乳腺組織分界不明顯。HMG發(fā)生發(fā)展與卵巢內(nèi)分泌狀態(tài)密切相關(guān)，由于雌孕激素的比例失調(diào)，進(jìn)而影響下丘腦-垂體-卵巢軸，導(dǎo)致乳腺的增生、復(fù)舊不全。乳腺組織與子宮內(nèi)膜一樣，受卵巢內(nèi)分泌激素的周期性調(diào)節(jié)，并產(chǎn)生相應(yīng)的周期性變化。一般認(rèn)為主要與黃體期雌二醇(E2)相對或絕對增高，孕酮(P)分泌相對或絕對的不足有關(guān)。P分泌的絕對或相對的不足，失去制約E2與保護(hù)乳腺組織的作用，使乳腺組織不斷處于雌激素的刺激中，乳腺組織不能由增殖轉(zhuǎn)入復(fù)舊或復(fù)舊不全;另一方面PRL的升高亦直接刺激乳腺組織，并進(jìn)一步抑制黃體期P分泌，同時(shí)能刺激E2的合成，導(dǎo)致E2/P比例進(jìn)一步失調(diào)，從而引起乳腺組織的增生。這就是HMG在月經(jīng)來潮前加重，月經(jīng)來潮后減輕或消失的重要原因。已有研究證明，切除卵巢的家鼠注射雌激素后能產(chǎn)生HMG。任慧賢等〔9〕采用雌激素的拮抗劑-三苯氧胺，治療HMG 98例，用藥1個(gè)月，98例中疼痛消失68例，明顯改善10例，腫塊消失42例，腫塊縮小軟化62例。服藥3個(gè)月，疼痛消失92例，有效率97.8%，腫塊消退85例，有效率86.7%。雌激素水平增高的11例，用藥后半個(gè)月即顯效。樓麗華等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)肝郁氣滯型患者E2水平相對于其他兩型來說，相對偏高，臨床上可選用疏肝理氣活血的藥物如柴胡、郁金、八月扎、玫瑰花、桃仁、三棱、莪術(shù)等以改善患者局部及全身的血液循環(huán)。孫婧璟等〔11〕通過測定50例乳腺纖維囊性增生病婦女和30例正常婦女體內(nèi)的E2和睪酮(T)的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺囊性增生病組的E2、T含量均高于正常組。以上說明，肝郁型HMG患者，體內(nèi)的雌激素水平高于正常。

2 雌激素的滅活及對乳腺的作用

雌激素入血以后，以結(jié)合和游離二種方式存在。主要與特異性蛋白結(jié)合，即性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，與血清清蛋白結(jié)合少。雌激素的破壞、降解部位主要在肝臟，經(jīng)17-β羥甾脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為雌酮，后者經(jīng)16-α羥基化，形成羥基化的雌酮和雌三醇。羥化代謝物在肝臟中與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，形成葡萄糖醛酸或硫酸酯的形式，增加了水溶性，由尿和糞便排出。另一部分進(jìn)入腸道后，經(jīng)腸肝循環(huán)，再吸收入血，只有小部分從糞便排出體外。

雌激素對的乳腺作用：可刺激乳腺導(dǎo)管和腺泡的生長發(fā)育，主要通過刺激垂體前葉合成和釋放催乳素，或由于抑制下丘腦催乳素抑制激素的分泌，間接增加催乳素的釋放所致。此外雌激素還有水、鈉潴留的作用〔12〕。雌激素的局部生成，對于乳腺癌的發(fā)生有病因性作用，因?yàn)槿橄侔┲屑扔蟹枷忝赣钟兴饷?。早期研究指出，雌激素在多種動物體內(nèi)能誘發(fā)乳腺、子宮、睪丸、骨、腎和其他一些組織的癌癥。另有研究證明雌激素與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤顯著相關(guān)。雌激素第4位碳羥化產(chǎn)物與第16位碳羥化產(chǎn)物具有致癌作用，而第2位碳羥化產(chǎn)物與甲基化產(chǎn)物具有抑癌作用〔13〕。

3 討論

肝郁型HMG病是由于情志不舒，氣機(jī)郁滯，以致肝失疏泄而發(fā)病。西醫(yī)認(rèn)為HMG的發(fā)生是由于雌孕激素比例的失調(diào)，雌激素絕對或相對的增加，導(dǎo)致E/P比例的失調(diào)，以致乳腺導(dǎo)管及腺泡的增生和復(fù)舊不全而發(fā)病。雌激素主要的滅活作用的部位是在肝臟，那么雌激素的滅活作用減弱與肝郁型HMG有沒有關(guān)系呢?胡光敏等〔14〕收集75例HMG患者，接受雌激素滅活療法3個(gè)月～1年，采用葡萄糖醛酸內(nèi)酯100 mg，維生素B1和維生素E各10 mg，每日三次，并隨訪1～3年。結(jié)果顯示：63例顯效，12例為好轉(zhuǎn)。治療前后血漿E2濃度的改變有非常顯著的差異(P＜0.001)。說明雌激素滅活療法取得良好效果。吳培新等〔15〕用逍遙散探討肝郁氣滯型HMG的大鼠血清激素的影響。將雌性未孕SD大鼠分為正常組、模型組、自然恢復(fù)組，逍遙散低劑量、中劑量、高劑量等6組。結(jié)果顯示：逍遙散低劑量、中劑量、高劑量治療組大鼠血清PRL、E2降低，血?清P升高。說明疏肝解郁之法可以降低肝郁氣滯型HMG大鼠體內(nèi)的雌激素水平?，F(xiàn)代藥理研究已證實(shí)：疏肝活血類中藥可以降低雌激素的絕對值，促進(jìn)雌激素在肝臟的代謝，抑制PRL分泌，調(diào)整黃體生成素與P的不足，改善機(jī)體血液循環(huán)，降低血液黏度，抑制組織內(nèi)單胺氧化酶活力，抑制膠原纖維的合成，從而促使增殖之腫塊及纖維的吸收。

綜上所述，肝郁型HMG是由于情志不暢，郁久傷肝，致氣機(jī)郁滯而發(fā)病，通過疏肝解郁，活血化瘀之法，可以增強(qiáng)肝臟對雌激素的滅活作用，減少雌激素對乳腺導(dǎo)管及腺泡的刺激作用，可以達(dá)到治愈或緩解肝郁型HMG的目的。HMG的發(fā)病遵循“正常-單純性增生-非典型增生-原位癌-浸潤性癌”的發(fā)展模式。所以，HMG是乳腺癌的高危因素，積極預(yù)防HMG顯得尤為重要。根據(jù)HMG的發(fā)病特點(diǎn)，可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行預(yù)防：①適當(dāng)減壓：由于現(xiàn)代生活節(jié)奏越來越快，人們的工作、生活環(huán)境、人際關(guān)系等各種壓力，可影響人體內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能。長期的精神緊張及壓力，可使人體內(nèi)分泌系統(tǒng)的下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，造成雌性激素水平偏高，黃體酮不足，從而導(dǎo)致乳房結(jié)構(gòu)紊亂和乳腺增生。其次，長期的處于緊張、焦慮狀態(tài)下，阿片肽分泌增多，神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)境改變，發(fā)生雌激素/多巴胺不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致PRL分泌增加，也能引起或加重HMG的發(fā)生〔16〕。②飲食有節(jié)：多吃蔬菜、水果等清淡食物，少吃高脂肪、高糖、高動物蛋白等肥甘厚膩的食物。隨著生活水平的提高，人們在追求食物的色、香、味俱全的同時(shí)，飲食、健康問題越來越突出。一方面，現(xiàn)在的肉食產(chǎn)品與過去相比，激素水平的含量明顯增高，通過內(nèi)源性、外源性等各種因素?cái)z入體內(nèi)過多的雌激素，可以加重或誘導(dǎo)HMG發(fā)生;另一方面，進(jìn)食過多的高糖、高熱量、高脂肪食品可以導(dǎo)致肥胖。體內(nèi)過多的脂肪可促進(jìn)雌激素的生成和釋放，并不斷釋放進(jìn)入血液。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，脂肪是絕經(jīng)后女性，性腺外具有生物活性雌激素的重要來源。③調(diào)整情緒，保持良好的精神狀態(tài)：郁怒傷肝，肝失疏泄，久而久之可致氣機(jī)郁滯，蘊(yùn)結(jié)于乳房胃絡(luò)，導(dǎo)致HMG發(fā)生。要以樂觀豁達(dá)的心胸對待事情，保持心情愉快開朗的性格;適當(dāng)?shù)貐⒓芋w育鍛煉、保證充足的睡眠。④其他：佩戴合適的乳罩，定期乳房自我檢查，適齡結(jié)婚，不吸煙，少喝酒，避免激素的濫用，減少人工流產(chǎn)，避免化學(xué)物質(zhì)的接觸等。

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R26

A

1005-9202(2012)22-5076-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.22.123

國家自然科學(xué)基金(No.81173265);廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.10151063201000065);廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2012B031800155);2012年暨南大學(xué)科研培育與創(chuàng)新基金(No.2161-2422);廣東省中醫(yī)藥局項(xiàng)目(No.20111175);高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助;2012年暨南大學(xué)國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(No.1210559029)

1 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010級中西醫(yī)結(jié)合臨床專業(yè)

馬 民(1973-)，男，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合研究。

劉玉斌(1985-)，男，碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合研究。

〔2011-11-02收稿 2012-06-15修回〕

(編輯 趙慧玲/張 慧)