C－反應(yīng)蛋白、D－二聚體、抗凝血酶－Ⅲ與缺血性腦卒中的關(guān)系

薛利朋 閆 偉 (吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

缺血性腦卒中已成為人類致死率最高的疾病，對其認(rèn)識已經(jīng)深入到分子及基因水平。本文就C反應(yīng)蛋白(CRP)、D－二聚體及抗凝血酶Ⅲ(AT－Ⅲ)與缺血性腦卒中的關(guān)系綜述如下。

1 CRP與缺血性腦卒中

1.1 CRP來源及生物學(xué)特性 1930年兩位美國學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)肺炎病人的血清可與肺炎莢膜C多糖物質(zhì)反應(yīng)形成復(fù)合物，這種物質(zhì)就是CRP;其分子量約115～140 kD左右，由5個結(jié)構(gòu)相同多肽亞基單位以非共價交聯(lián)方式聚合而成，結(jié)晶呈菱形。CRP主要是人體在炎癥及組織損傷時在白細(xì)胞介素(IL)－6的調(diào)節(jié)下由肝臟細(xì)胞和上皮細(xì)胞等合成的微量蛋白，并且白介素－1(IL－1)、糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子(TNF)－α 及一些補體激活產(chǎn)物可以協(xié)同IL－6提高CRP基因表達(dá)。它是一種急性時相蛋白，在急性炎性反應(yīng)和組織損傷后8 h內(nèi)CRP最高可增加達(dá)1000倍，且與炎性反應(yīng)和組織損傷程度呈正比。以往認(rèn)為只有肝臟產(chǎn)生CRP，現(xiàn)研究證實在動脈粥樣硬化(AS)斑塊局部、冠脈血管平滑肌細(xì)胞〔1〕、腎小球上皮細(xì)胞〔2〕、血單核細(xì)胞〔3〕等多種人體組織細(xì)胞也可產(chǎn)生CRP。CRP在人體應(yīng)激時作為一種保護性蛋白對人體有保護作用，但作為一種重要炎性因子它參與 AS 形成〔4〕、發(fā)展〔5〕，并直接促進血栓形成〔6，7〕，并且對缺血性腦卒中發(fā)展及預(yù)后有重要意義〔8〕。

1.2 CRP與缺血性腦卒中關(guān)系 AS為缺血性腦卒中最主要原因，而AS的原因不僅是簡單的脂質(zhì)沉積，自Ross的“炎癥假說”〔9〕提出后，認(rèn)為炎癥反應(yīng)是AS的主要發(fā)病機制。CRP可能通過以下幾個方面促進AS形成和發(fā)展〔10〕:①CRP可使主動脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生較高的纖溶酶原抑制物(PAI－1)，引起血管內(nèi)皮損傷〔11〕;②CRP具有與球蛋白和補體相似的調(diào)理和凝集作用，促進巨噬細(xì)胞攝入低密度脂蛋白，促進泡沫細(xì)胞形成;③CRP使單核細(xì)胞釋放血栓前組織因子，誘導(dǎo)外源性凝血途徑激活;④通過經(jīng)典途徑激活斑塊內(nèi)的補體系統(tǒng)，增加斑塊脫落概率并增強斑塊覆蓋面的血管活性;⑤誘導(dǎo)多種黏附分子表達(dá)，促進斑塊形成;⑥上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶－1和10(MMP－1，－10)介導(dǎo)斑塊破裂〔12〕，因血液中CRP水平與斑塊內(nèi)CRP水平呈正相關(guān)〔13〕，故在血液中CRP水平可大致反映動脈斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)水平。⑦CRP還可增加LDL的調(diào)理素作用并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞攝取LDL，然后變?yōu)榕菽?xì)胞〔14〕。CRP還可以誘導(dǎo)IL－6等因子產(chǎn)生，這樣CRP與IL－6形成正反饋加重對機體的損傷。導(dǎo)致缺血性腦卒中的主要直接原因主要為血栓形成與栓子脫落阻塞血管。有學(xué)者〔15〕認(rèn)為，CRP是不穩(wěn)定性 AS的重要標(biāo)志物，炎癥活動增強時CRP增加，此時斑塊穩(wěn)定性差，易脫落，從而促進缺血性腦卒中發(fā)生。有研究〔16〕也提示血液CRP水平為腦卒中相對獨立的危險因素，與腦卒中呈正相關(guān)，研究結(jié)果顯示CRP水平升高發(fā)生急性腦梗死的概率是正常者的2倍〔17〕，其對結(jié)果的影響超過了傳統(tǒng)認(rèn)為的危險因素——膽固醇，有高膽固醇血癥者只要CRP水平正常，預(yù)后常比那些高水平CRP而低膽固醇者預(yù)后要好〔18〕。同時CRP可反映腦梗死病情的嚴(yán)重程度及梗死面積大小，Muri等〔19〕研究證實，血清中CRP含量可用來判斷急性腦梗死患者病情的輕重及預(yù)后，異常的CRP水平與腦梗死面積大小相關(guān)。這可能與壞死物質(zhì)觸發(fā)炎癥反應(yīng)，壞死面積大則炎癥反應(yīng)強烈，相應(yīng)的CRP升高明顯，或體積較大斑塊釋放較多CRP有關(guān)。Di Napoli等〔20〕也發(fā)現(xiàn)一組缺血性腦卒中病例CRP水平升高者更易出現(xiàn)死亡或新發(fā)血管事件，相應(yīng)的CRP較高患者有可能預(yù)后也較差。CRP在臨床中已引起足夠重視，但必須排除其他引起CRP升高的因素如:感染性疾病、自身免疫病、嚴(yán)重肝腎功能障礙及惡性疾病等。CRP在一般狀態(tài)下血液含量較低，為檢測低水平炎癥狀態(tài)應(yīng)用更敏感的測量方法測出的 CRP成為高敏 CRP(hs－CRP)，hs－CRP是根據(jù)測定方法更敏感命名，它可以檢測到 CRP＜0.12 mg/L的水平，它與 CRP為同一種物質(zhì)，同時 hs－CRP較CRP有更好的臨床價值，現(xiàn)在多偏重于測定hs－CRP。總之，CRP在缺血性腦卒中形成及發(fā)展中有重要作用，研究CRP對于臨床治療缺血性腦卒中開辟新的治療靶點有重要意義。

1.3 對于高濃度CRP的臨床治療 目前公認(rèn)他汀類〔21〕藥物及阿司匹林〔22〕可能有效，阿司匹林是通過抑制環(huán)氧化酶－2(COX－2)〔23〕從而抑制斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)而起到抑制斑塊的作用。阿司匹林與他汀類藥物治療血管病，除傳統(tǒng)意義上的作用外，不排除其他機制參與預(yù)防及治療腦血管病。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)對于CRP治療可能有效。適量運動、戒煙、減肥、膳食纖維等也有可能降低血漿CRP水平，故健康的生活習(xí)慣及均衡飲食可以減少腦血管病發(fā)生率，這也與現(xiàn)實相符。

2 D－二聚體與缺血性腦卒中的關(guān)系

2.1 D－二聚體來源及生物學(xué)特性 凝血過程中，凝血酶使纖維蛋白原水解，釋放出纖維蛋白FPA和FPB，然后形成纖維蛋白單體(SFM)，SFM Y鏈之間形成ε(－γ谷氨酰胺)－賴氨酸交聯(lián)，然后形成纖維蛋白。這種γ鏈之間的共價交聯(lián)是形成D－二聚體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，即D－二聚體是由相鄰的兩個纖維蛋白的γ鏈聚合而成的共價結(jié)合物。交聯(lián)纖維蛋白在溶解過程中，釋放出X′、Y′、D′、E′等碎片，并形成 DD、DD/E、YD/YD、YY/DD 等復(fù)合物。這些碎片進一步降解為最小的片段DD和DD/E復(fù)合物。因此可以作為鉸鏈的纖維蛋白溶解的一個標(biāo)志，而單鏈的D可以來源于纖維蛋白原和沒有鉸鏈的纖維蛋白，是繼發(fā)性纖溶一個最敏感的標(biāo)志物，一般正常人血漿D－二聚體為陰性，而＞200 μg/L則證明有血栓形成。D－二聚體對于缺血性腦卒中的形成、病變程度及判斷病變類型方面有重要價值。

2.2 D－二聚體與缺血性腦卒中關(guān)系 既往D－二聚體測定主要用于肺栓塞、深靜脈血栓、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的臨床診斷中，近來發(fā)現(xiàn)它與AS及腦梗死的形成發(fā)展存在著重要關(guān)系。研究表明缺血性腦血管病血漿D－二聚體明顯增高〔24〕。D－二聚體水平增高時其結(jié)晶析出并沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)皮;另外還能促進血小板黏附、聚集從而促進AS形成，加重血栓。研究觀察到腦血栓形成發(fā)病過程中，體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)處于持續(xù)活化狀態(tài)，急性期血漿D－二聚體水平有顯著上升，是血栓形成時纖溶系統(tǒng)活化的結(jié)果〔25〕，并可以作為溶栓后檢測的指標(biāo)。血漿D－二聚體檢測對頸AS監(jiān)測高度敏感〔26〕。陳香美等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)頸動脈有斑塊患者血漿D－二聚體遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無斑塊患者。推測凝血系統(tǒng)可能直接參與AS發(fā)展〔28〕，因為有凝血系統(tǒng)的激活并伴有繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)激活，臨床中對于其明顯升高者必要時進行臨床干預(yù)。Marci等〔29〕發(fā)現(xiàn)頸動脈血栓病高?；颊哐獫{D－二聚體高于頸動脈內(nèi)中膜厚度正常或頸動脈血栓病低?；颊摺－二聚體水平與急性缺血性腦卒中的病理類型有關(guān)。國內(nèi)研究〔30〕發(fā)現(xiàn)心源性亞急性腦梗死患者的D－二聚體最高、血栓形成性亞急性腦梗死患者的D－二聚體居中、腔隙性腦梗死患者的D－二聚體水平最低。這也提示，根據(jù)D－二聚體水平可以確定不同的治療方案以期做到對癥下藥。同樣作為血管疾病的冠心病研究表明，不穩(wěn)定性心絞痛(主要為栓子脫落)患者血中D－二聚體含量增高，穩(wěn)定性心絞痛(主要為血栓形成)患者血D－二聚體含量則與健康者無差異〔31〕。推測D－二聚體的產(chǎn)生大部分來自于破裂的斑塊內(nèi)部。D－二聚體作為纖溶狀態(tài)的標(biāo)志也可以作為溶栓治療效果的指標(biāo)〔32〕，若D－二聚體持續(xù)維持在高水平不下降則有可能溶栓藥物用量不足。D－二聚體在缺血性腦卒中時會明顯升高，但高水平D－二聚體會持續(xù)多長時間不同的研究結(jié)論至今也互不相同。總之，D－二聚體對于缺血性腦卒中的監(jiān)測、類型及判斷臨床治療和預(yù)后有重要意義。

3 抗凝血酶－Ⅲ與缺血性腦卒中的關(guān)系

3.1 抗凝血酶－Ⅲ的生物學(xué)特性 抗凝血酶－Ⅲ屬廣譜絲氨酸蛋白抑制物，主要由肝臟合成，少量可由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，它的分子量約58000?？鼓福笾饕嬖谟趦?nèi)皮細(xì)胞表面，它與肝素或酸性黏多糖結(jié)合后，通過提供一個潛在的抗因子Ⅹa和抗凝血酶活性的表面而抑制血栓形成，肝素或肝素樣物質(zhì)和抗凝血酶結(jié)合后使其抗凝作用增強約1000倍?？鼓福笳佳獫{抗凝血酶總活性的約70%～80%，它在血栓性疾病中有重要作用。

3.2 抗凝血酶－Ⅲ與缺血性腦卒中的關(guān)系 AS的過程機體血液系統(tǒng)處在血栓前狀態(tài)。Ichino〔33〕通過動物實驗研究顯示動脈硬化過程中血液系統(tǒng)出現(xiàn)凝血與纖溶系統(tǒng)活性的變化，表現(xiàn)為抗凝血酶－Ⅲ活性明顯降低而纖溶系統(tǒng)受抑。這表明抗凝血酶Ⅲ活性降低可能參與AS形成，具體機制還需進一步研究。正常人體血液中處于不斷的凝血與抗凝血過程中，二者之間保持平衡才不至于出現(xiàn)血栓性和出血性疾病?？鼓福笫茄獫{中抑制凝血酶的關(guān)鍵物質(zhì)，它可直接抑制凝血酶也可與凝血酶形成復(fù)合物抑制多種凝血因子活性〔34〕，當(dāng)體內(nèi)啟動凝血系統(tǒng)隨之出現(xiàn)消耗性抗凝血酶－Ⅲ減少，這是體內(nèi)處于高凝狀態(tài)的客觀指標(biāo)。抗凝血酶－Ⅲ的缺乏可能是導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要原因。在臨床中檢測抗凝血酶－Ⅲ并制定相應(yīng)的治療方案非常重要。另一方面，由于激活后的凝血因子半衰期極短，很快被滅活，因而在活體檢測凝血系統(tǒng)的活性有一定困難。凝血酶是凝血系統(tǒng)的核心，凝血系統(tǒng)激活后，凝血酶與血液中的抑制因子抗凝血酶－Ⅲ結(jié)合形成血漿凝血酶抗凝血酶復(fù)合物(TAT)，TAT代表了凝血酶的生成，是目前衡量機體凝血系統(tǒng)活性的一個主要指標(biāo)。在缺血性腦卒中時，因凝血系統(tǒng)亢進則TAT數(shù)值明顯增加。溶栓后也因斑塊中的凝血酶大量釋放到血液中TAT也會明顯增加〔35〕。在急性腦梗死溶栓治療后的血管再閉塞也十分常見〔36〕。血管再閉塞的原因是血栓形成，其機制為機體凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)失衡，研究溶栓治療后機體凝血系統(tǒng)的變化對于血管再閉塞的防治具有重要意義，TAT在判斷溶栓后發(fā)生血管再閉塞方面可能具有價值。一項研究結(jié)果表明〔37〕，在同時缺血性血管病的急性心肌梗死溶栓治療中血漿TAT在預(yù)測血管持續(xù)閉塞和早期再梗死的特異度為93.1%，敏感度為96.2%。同D－二聚體相似，它在監(jiān)測缺血性腦卒中治療效果中是一個理想的指標(biāo)。同時可以指導(dǎo)是否應(yīng)用抗凝藥物以達(dá)到良好的治療效果。

綜上，CRP、D－二聚體、抗凝血酶－Ⅲ在缺血性腦卒中的生成、發(fā)展及預(yù)后方面有很好的臨床價值，并可以很好地指導(dǎo)治療方案。

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