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    小膠質(zhì)細(xì)胞NADPH氧化酶與阿爾茨海默病

    2012-01-26 01:22:10張黎明哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科黑龍江哈爾濱150001
    中國老年學(xué)雜志 2012年21期
    關(guān)鍵詞:氧化酶證實氧化應(yīng)激

    盧 沖 張黎明 (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,黑龍江 哈爾濱 150001)

    阿爾茨海默病(AD)是常見的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙,記憶力損害和社會生活功能減退。病理上主要表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑以及神經(jīng)元凋亡。AD病因十分復(fù)雜,其發(fā)生與遺傳、代謝和環(huán)境等多種因素相關(guān)。近年來,有關(guān)活性氧(ROS)氧化應(yīng)激在AD發(fā)生發(fā)展中的作用受到越來越多的關(guān)注,而小膠質(zhì)細(xì)胞(MG)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)外生成ROS的主要酶體,并且作為MG介導(dǎo)的淀粉樣β蛋白(Aβ)神經(jīng)損害的重要環(huán)節(jié)。因此本文就MG NADPH氧化酶、氧化應(yīng)激和AD的關(guān)系予以綜述。

    1 MG及其介導(dǎo)的神經(jīng)損害

    MG廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,是腦內(nèi)固有的免疫細(xì)胞,占腦實質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的10% ~15%,占膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的20%,MG不僅是腦組織中的巨噬細(xì)胞,也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原遞呈細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞,有吞噬細(xì)菌,抗原呈遞,產(chǎn)生細(xì)胞因子和補(bǔ)體的能力。MG的作用是雙向的,既可以通過吞噬腦組織的病原體及有害顆粒,對神經(jīng)元起保護(hù)作用;也可以在致炎因子的作用下被激活成反應(yīng)性MG并分泌炎性細(xì)胞因子對神經(jīng)元起毒性作用〔1,2〕。在AD腦內(nèi),Aβ和損傷的神經(jīng)元是MG激活的始動因素。在對AD患者的腦活檢或尸檢中,可以觀察到大量的MG在老年斑周圍叢集〔3〕。激活的MG分泌并釋放大量的炎癥前體物質(zhì)如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、干擾素γ(IFN-γ)等,并可激活NADPH氧化酶,誘發(fā)MG產(chǎn)生呼吸爆發(fā),生成大量ROS(如O-2、OH-、H2O2等)并導(dǎo)致含氮中間產(chǎn)物的重激活,致使MG改變其形態(tài)學(xué)特征、細(xì)胞狀態(tài),引發(fā)免疫炎性反應(yīng),最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性、壞死〔3〕。

    2 活性氧(ROS)、氧化應(yīng)激(OS)與AD

    ROS是需氧生物利用氧氣代謝的過程中產(chǎn)生的一類含氧物質(zhì),包括超氧化物(O-2)、羥基(OH-)及脂質(zhì)過氧化物(LPO)等氧自由基,也包括過氧化氫(H2O2)、過氧亞硝酸離子(NO-4)及次氯酸(HCLO)等含氧的非自由基衍生物。在體內(nèi),ROS是主要由線粒體電子傳遞鏈、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶等酶體產(chǎn)生。當(dāng)機(jī)體活性氧產(chǎn)生過多和/或機(jī)體抗氧化能力降低,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡紊亂,造成ROS的過度蓄積就導(dǎo)致OS的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明,OS與AD發(fā)病密切相關(guān),AD腦中可以觀察到過氧化的表現(xiàn),并且,檢測到的大腦組織、腦脊液、血液中特定氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平也與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)〔4~6〕。Ansari等〔7〕對 21 例不同程度的 AD 組和10例非AD組進(jìn)行尸檢,測定其額葉特定氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平,結(jié)果顯示在AD各期均觀察到顯著的OS現(xiàn)象且隨病程進(jìn)展而增強(qiáng),提示先于細(xì)胞病理學(xué)改變發(fā)生的氧化應(yīng)激不僅是AD的早期事件,而且是AD全程的共同機(jī)制,因而在AD發(fā)病中占重要地位。

    體內(nèi)過多的ROS通過氧化作用可誘導(dǎo)蛋白聚集,促進(jìn)Aβ轉(zhuǎn)向β折疊的構(gòu)象,從而相互聚集形成纖維,加速Aβ斑塊沉積〔8〕;更重要的是,沉積的Aβ通過激活MG而誘導(dǎo)OS產(chǎn)生ROS〔9,17~19〕,更加加劇了神經(jīng)元的氧化損傷,氧化應(yīng)激與 Aβ 相互作用,相互促進(jìn),共同加劇AD病程的發(fā)展。

    3 NADPH氧化酶、OS和神經(jīng)損害

    3.1 NADPH氧化酶與AD 雖然在不同的組織和細(xì)胞中多種酶可以產(chǎn)生ROS并引發(fā)OS,但越來越多的研究表明NADPH氧化酶是線粒體外產(chǎn)生ROS最主要的來源〔10〕。

    NADPH氧化酶是一種多亞單位復(fù)合體酶,最初發(fā)現(xiàn)在吞噬細(xì)胞中,其催化亞基gp91phox(NOX2)和調(diào)節(jié)亞基p22phox在細(xì)胞膜上形成異二聚體(又稱為黃素細(xì)胞色素b558),同時受到一些主要位于胞漿分子(p47phox,p67phox,p40phox以及Rac蛋白)的調(diào)節(jié)。NADPH氧化酶能被凝血酶、機(jī)械力、各種炎性細(xì)胞因子和生長因子激活,當(dāng)細(xì)胞受到這些刺激后,胞漿亞基P47phox被磷酸化激活,與P67phox結(jié)合并向胞膜轉(zhuǎn)位,與胞膜亞基結(jié)合組成有氧化活性的復(fù)合體,并位于一個載體平臺上時,酶被迅速激活并產(chǎn)生超氧化物O2-,進(jìn)而產(chǎn)生其他二級產(chǎn)物如 H2O2、OH-、HCLO 等〔11〕。

    近來研究發(fā)現(xiàn),NADPH氧化酶與AD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),并有證據(jù)表明,在AD患者腦內(nèi)NADPH氧化酶的表達(dá)明顯上調(diào)〔12,13〕。Ansari等〔13〕通過對 AD 組、MCI組以及非 AD 組進(jìn)行尸檢,測定其額、顳葉NADPH氧化酶表達(dá)情況時發(fā)現(xiàn),MCI組和AD組腦內(nèi)NADPH氧化酶活性較非AD組明顯提高,并且,NADPH氧化酶活性的增加與認(rèn)知功能損害程度呈正相關(guān),這表明,NADPH氧化酶參與AD的發(fā)病與病程進(jìn)展。

    3.2 MG與NADPH氧化酶 NADPH氧化酶是線粒體外產(chǎn)生ROS主要的來源,而其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布于MG、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中。然而,分布于星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中NADPH氧化酶的數(shù)量遠(yuǎn)少于MG,因此,即使這些細(xì)胞中的NADPH氧化酶被激活,產(chǎn)生的ROS也顯著低于MG產(chǎn)生的ROS。Qin等用脂多糖誘發(fā)神經(jīng)炎癥的發(fā)生,并引發(fā)MG激活,結(jié)果顯示,只有源于MG的NADPH氧化酶才能引起NADPH氧化酶介導(dǎo)的神經(jīng)損害〔14〕。此外還發(fā)現(xiàn)來源于NADPH氧化酶敲除大鼠的MG未能產(chǎn)生細(xì)胞外的超氧化物,并且其表達(dá)的前炎癥因子數(shù)量和胞內(nèi)的ROS數(shù)量也顯著減少〔14〕。Wilkinson等〔15〕研究證實MG NADPH氧化酶是AD氧化應(yīng)激的源頭,在MG介導(dǎo)的炎性神經(jīng)損害中起重要作用。

    在AD中,MG NADPH氧化酶通常能被Aβ和淀粉樣前蛋白(APP)所激活〔16~19〕。然而,Aβ 激活 MG NADPH 氧化 酶產(chǎn)生活性氧的具體機(jī)制尚不確定??赡苁峭ㄟ^MG表面一些受體(如清道夫受體 CD36,NMDA 受體、MAC1 受體)轉(zhuǎn)導(dǎo)〔17~19〕,從而啟動一個復(fù)雜的級聯(lián)效應(yīng)。Shelat等〔18〕通過對皮質(zhì)神經(jīng)元的研究表明,N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體與Aβ毒性作用密切相關(guān),Aβ可以通過激活NMDA受體誘導(dǎo)NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧。此外 Szaingurten-Solodkin等〔20〕研究指出,在MG中,Aβ誘導(dǎo)NADPH氧化酶產(chǎn)生過氧化物這一過程是通過胞質(zhì)磷脂酶A2(cPLA2α)來調(diào)控的。

    3.3 NADPH氧化酶與神經(jīng)損害 NADPH氧化酶激活后產(chǎn)生的ROS分為細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)兩種。細(xì)胞外的ROS有直接的神經(jīng)毒性,其與細(xì)胞膜上各種多不飽和脂肪酸及膽固醇反應(yīng)促使脂質(zhì)過氧化。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物對胞膜直接修飾或與功能性、結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)起反應(yīng)造成氧化損傷,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。并且ROS可以使鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào),胞內(nèi)鈣離子的增高不僅能夠激活幾種鈣離子依賴性的酶,如鈣調(diào)蛋白激酶、磷脂酶A2以及誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)激活,導(dǎo)致NO增加;同時還誘導(dǎo)線粒體中ROS的產(chǎn)生,導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能的損傷。而生成的NO與ROS結(jié)合可生成具有高度的攻擊性的過氧化亞硝基陰離子,后者,可分解成具有強(qiáng)毒性作用的OH-及二氧化氮自由基,從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡和壞死〔21〕。

    在胞內(nèi),生理條件下線粒體電子傳遞鏈、黃嘌呤氧化酶、細(xì)胞色素P450及NADPH氧化酶都能產(chǎn)生ROS。然而,當(dāng)胞內(nèi)的ROS作為MG激活后的免疫反應(yīng)產(chǎn)生時,ROS更多是由NADPH氧化酶產(chǎn)生。Qin等〔14〕用脂多糖誘導(dǎo)MG產(chǎn)生胞內(nèi)氧化應(yīng)激時,發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)50%的ROS是由NADPH氧化酶產(chǎn)生。Block等〔22〕證實P物質(zhì)誘導(dǎo)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS也主要依賴于NADPH氧化酶。細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶被激活后,產(chǎn)生的ROS起著信使作用〔23〕,通過下游區(qū)的信號分子如:蛋白激酶C、核轉(zhuǎn)錄因子-кB使炎癥前體細(xì)胞因子基因表達(dá)增強(qiáng)。從而啟動了細(xì)胞內(nèi)的ROS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑,刺激MG活化,并放大前炎癥因子的產(chǎn)生〔24,25〕。而這些生成的細(xì)胞因子反過來又作用于MG,促進(jìn)其他炎性分子和ROS的產(chǎn)生,從而在體內(nèi)形成一個正反饋環(huán)路使神經(jīng)毒性因子不斷增加,最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死〔26〕。事實上,大部分能夠激活MG物質(zhì)都是通過ROS而放大炎癥因子的產(chǎn)生。如:神經(jīng)節(jié)苷脂被證實能激活MG,但當(dāng)用NADPH氧化酶抑制劑聯(lián)苯基三價碘(DPI)處理后可明顯抑制TNF-α、IL-1β、iNOS 的產(chǎn)生〔27〕。此外,Pawate 等〔28〕證實 DPI和過氧化氫酶(催化分解H2O2為H2O和O2)能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6)、NFκB 的表達(dá)。因此,ROS可能是整個MB活化的關(guān)鍵點,它是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要因子。

    此外,NADPH氧化酶不但能放大MG介導(dǎo)的炎性反應(yīng),還被證實參與調(diào)解MG激活的形態(tài)學(xué)改變,并且能增加MG對其活化因素的敏感性,使先前無害的刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨疢G的因素,如:魚藤酮被證實可通過誘導(dǎo)NADPH氧化酶的活性而使MG活化并產(chǎn)生炎性反應(yīng)〔29〕??傊琋ADPH氧化酶的激活并產(chǎn)生ROS在整個MG介導(dǎo)的神經(jīng)損害中起重要作用,可能是MG介導(dǎo)的神經(jīng)毒性的關(guān)鍵環(huán)節(jié),推測抑制NADPH氧化酶活性消除氧化應(yīng)激性損傷可能成為AD的一個理想的治療靶點。

    4 NADPH氧化酶抑制劑和神經(jīng)保護(hù)

    越來越多的證據(jù)表明了NADPH氧化酶在MG介導(dǎo)的神經(jīng)損害中所起的關(guān)鍵性的作用。而NADPH氧化酶作為AD氧化應(yīng)激的源頭,如果以其為靶標(biāo),可以在MG介導(dǎo)的神經(jīng)損害的上游區(qū)更廣泛的抑制炎性因子、ROS以及活性氮的產(chǎn)生從而達(dá)到對神經(jīng)元的保護(hù)。

    目前,一些小分子化合物(右美沙芬、夾竹桃麻素、青藤堿、藻藍(lán)素)〔30~33〕被證明具有抑制NADPH氧化酶和神經(jīng)保護(hù)作用。有研究表明調(diào)節(jié)脂類代謝的他汀類藥物,對NADPH氧化酶誘導(dǎo)的超氧陰離子有抑制作用〔34〕。此外,具有抗氧化作用的褪黑激素在AD動物模型上已被證實可通過阻礙NADH氧化酶的聚集而減少ROS的產(chǎn)生,大大減輕氧化應(yīng)激的強(qiáng)度〔35〕。最近的研究表明,飲食中的一些黃酮類、多酚類物質(zhì),具有有很強(qiáng)的抗氧化作用,是自然界中天然的抗氧化劑,其中有些是潛在的NADPH氧化酶抑制劑〔35~38〕。綠茶多酚是從綠茶中提取的多酚類化合物,其主要成分沒食子兒茶素沒食子(EGCG),He等〔37〕通過證實EGCG能通過抑制NADPH氧化酶,從而減輕AB介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷,而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用,具有潛在延緩AD進(jìn)展的作用。此外,從葡萄籽中提取的一些多酚類物質(zhì),也被證實能通過調(diào)節(jié)NADPH氧化酶的一些亞單位的表達(dá)而起到抗氧化作用〔38〕。然而,雖已證實這些物質(zhì)能夠通過抑制NADPH氧化酶而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用,但其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的詳盡分子作用機(jī)制目前尚未闡明,因此,闡明其具體作用機(jī)制并且探尋NADPH氧化酶特定的抑制劑,可能會為有效治療AD尋找到新的途徑,具有誘人的前景。

    5 小結(jié)與展望

    綜上所述,MG NADPH氧化酶的激活并產(chǎn)生ROS作為MG介導(dǎo)的神經(jīng)毒性的關(guān)鍵點,在整個反應(yīng)中起著樞紐性作用。激活的NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS一方面直接對神經(jīng)元造成損害;另一方面,則起著信使作用,使MG介導(dǎo)的炎性反應(yīng)呈瀑布式放大,并且增加MG對于其活化因素的敏感性。因此,抑制NADPH氧化酶活性及其表達(dá)可能成為改善體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài),治療AD的重要切入點。目前,雖已證實一些藥物能夠通過抑制NADPH氧化酶而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用,但其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的詳盡分子作用機(jī)制有待闡明。進(jìn)一步研究這些藥物,探尋更為特定、有效、安全的藥物,將為AD治療的藥物選擇和開發(fā)提供新的思路。

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