COX-2抑制劑聯(lián)合抗腫瘤的研究進(jìn)展

劉智豪，劉叔文，余 樂(lè)

(南方醫(yī)科大學(xué)1.第一臨床醫(yī)學(xué)院，2.藥學(xué)院，廣東廣州 510515)

環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素(prostaglandins，PG)合成過(guò)程的重要限速酶。目前發(fā)現(xiàn)COX-1、COX-2和COX-3三種亞型，其中COX-1和COX-2的基因有60%同源性，并具有高度相似的酶學(xué)特性，但在組織分布以及表達(dá)調(diào)控上有明顯差異。COX-1主要分布在胃、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞中，為細(xì)胞的結(jié)構(gòu)性酶，產(chǎn)生生理性PG，起到保護(hù)細(xì)胞和胃黏膜完整、調(diào)節(jié)穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等作用。COX-2則為誘導(dǎo)性酶，在大多細(xì)胞中不表達(dá)或少量表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞受到促癌劑、促炎細(xì)胞因子等刺激時(shí)，COX-2表達(dá)上調(diào)，并參與炎癥和腫瘤的形成和發(fā)展。另外，一般認(rèn)為COX-3是COX-1的變異體，主要存在于大腦皮質(zhì)和心臟，安乃近、對(duì)乙酰氨基酚等對(duì)其具有較強(qiáng)的抑制作用。

研究表明COX-2抑制劑能夠影響化療藥物的抗腫瘤活性，然而研究間結(jié)論存在爭(zhēng)議。本文對(duì)COX-2抑制劑聯(lián)合化療藥物的臨床前和臨床研究進(jìn)行綜述，并探討影響化療效果的可能機(jī)制。

1 COX-2參與腫瘤的機(jī)制

COX-2通過(guò)多種機(jī)制參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。COX-2的代謝產(chǎn)物PGE2能夠刺激細(xì)胞增殖和抑制凋亡，激活cAMP途徑誘導(dǎo)腫瘤血管生成，并通過(guò)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)和改變腫瘤周圍微環(huán)境而利于腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。另外，COX-2的高表達(dá)促使慢性炎癥部位形成癌前微環(huán)境(PCM)，其具有類似腫瘤微環(huán)境(CM)的生物特性可以促使慢性炎癥向腫瘤轉(zhuǎn)變［1－3］。

2 COX-2抑制劑的抗癌機(jī)制

過(guò)去認(rèn)為COX-2抑制劑的抗癌活性依賴于阻斷COX-2通路，通過(guò)減少COX-2產(chǎn)物的生成達(dá)到抗癌作用。而隨著研究的進(jìn)展，許多COX-2非依賴通路陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。其作用靶點(diǎn)包括鈣ATP酶、蛋白激酶以及其上游的磷酸肌醇依賴激酶1(PDK1)，CDK周期蛋白復(fù)合物的多種CDKs、碳酸酐酶(CA)、鳥(niǎo)氨酸脫氫酶等。通過(guò)上述通路，COX-2抑制劑還具有抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成和轉(zhuǎn)移的作用［4－5］。此外，COX-2非依賴通路的抗癌作用在各種COX-2抑制劑中有所差別，說(shuō)明不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能決定了其作用靶點(diǎn)的差異。因此，修飾和改造COX-2抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)以增強(qiáng)其抗癌活性方面的研究具有巨大潛力。

3 COX-2抑制劑聯(lián)合療法臨床前研究

3.1 COX-2抑制劑聯(lián)合療法與腫瘤預(yù)防 多項(xiàng)研究表明，COX-2抑制劑能有效地預(yù)防腫瘤。Kansal等［6］研究celecoxib和魚(yú)油(主要成分為 n-3多不飽和脂肪酸，具有一定的COX-2抑制作用)的聯(lián)合作用發(fā)現(xiàn)，對(duì)于乳腺癌小鼠，預(yù)先用celecoxib+魚(yú)油喂養(yǎng)可以有效地調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激，在腫瘤形成初期起到預(yù)防作用。在大腸癌研究中，celecoxib與洛伐他丁(lovastatin)可以減低小凹蛋白-1(caveolin-1)的表達(dá)。小凹蛋白-1高度參與結(jié)腸癌的發(fā)生，聯(lián)合celecoxib與洛伐他丁可通過(guò)抑制小凹蛋白1及其下游信號(hào)分子，起到化學(xué)預(yù)防作用。此外，celecoxib與洛伐他丁還可以通過(guò)降低細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表達(dá)從而抑制癌細(xì)胞增殖［7］。腫瘤微環(huán)境的改變與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。聯(lián)合使用celecoxib及粘蛋白疫苗可以調(diào)整腫瘤周圍微環(huán)境，上調(diào)體液免疫作用和免疫監(jiān)視，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的凋亡［8］。這些研究表明，celecoxib通過(guò)不同的機(jī)制減少多種腫瘤的發(fā)生。

3.2 COX-2抑制劑聯(lián)合療法減少腫瘤復(fù)發(fā) 激素替代是晚期雄激素依賴前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，然而由于腫瘤產(chǎn)生藥物抵抗以及組織中的雄激素不能完全去除等原因，其治療后期療效甚微，往往引起復(fù)發(fā)。研究顯示聯(lián)合celecoxib治療能夠有效地阻斷有絲分裂，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。聯(lián)合celecoxib的激素替代療法為預(yù)防晚期前列腺癌復(fù)發(fā)提供了新的思路［9］。

在腫瘤圍手術(shù)期，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)以及癌細(xì)胞的旁分泌會(huì)引起術(shù)后免疫抑制，使腫瘤復(fù)發(fā)率增高［10］。圍手術(shù)期聯(lián)合用藥，可以明顯提高移植癌小鼠術(shù)后生存率［11］。此外，由于碳酸酐酶(CAs)和PGs都有抑制NK細(xì)胞活性的作用［12］，所以心得安(propranolol)和非甾體抗炎藥依托度酸(etodolac)的聯(lián)合使用很可能與提高NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫有關(guān)。相關(guān)研究對(duì)使用心得安和依托度酸安全性進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其對(duì)結(jié)腸癌小鼠術(shù)后結(jié)腸的吻合和康復(fù)沒(méi)有影響［13］。鑒于心得安和依托度酸的聯(lián)合使用具有良好的安全性以及較低的費(fèi)用，研究認(rèn)為其適用于大多數(shù)原發(fā)性腫瘤切除手術(shù)以減低腫瘤復(fù)發(fā)［11］。

3.3 增強(qiáng)常規(guī)抗癌藥的細(xì)胞毒性 更多的研究集中于把常規(guī)抗癌藥物與COX-2抑制劑聯(lián)合使用，以增強(qiáng)其細(xì)胞毒性作用。我們之前的研究表明，吲哚美辛和COX-2選擇性抑制劑SC-236能夠增強(qiáng)阿霉素在人食管鱗癌細(xì)胞中的細(xì)胞毒作用［14］。另外，celecoxib可以提高惡性胸膜間皮瘤對(duì)培美曲塞(pemetrexed)的敏感度［15］，吲哚美辛及NS-398可以抑制雙氫嘧啶脫氫酶(DPD)的表達(dá)和活性，從而與5-氟尿嘧啶(5-FU)合用有協(xié)同效應(yīng)［16］。肝細(xì)胞癌分子治療研究發(fā)現(xiàn)，celecoxib與蛋白酶體抑制劑的協(xié)同效應(yīng)與激活caspase-3和caspase-7、誘導(dǎo)聚ADP核糖聚合酶(PARP)裂解、下調(diào)Bcl-2、誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種途徑有關(guān)［17］。也有報(bào)道指出COX-2抑制劑能提高多種鉑類抗癌藥物對(duì)一些腫瘤細(xì)胞的敏感性［18－19］。由于celecoxib能夠增敏多種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同并且抗腫瘤機(jī)制也有所不同的抗腫瘤藥物，那么celecoxib很有希望成為一種廣譜的化療藥物增敏劑。

3.4 對(duì)放化療和光動(dòng)力療法增敏效應(yīng) COX-2過(guò)表達(dá)會(huì)減低腫瘤對(duì)放射線的敏感度，因此COX-2抑制劑作為放療增敏劑的研究由來(lái)已久。Shin等［20］發(fā)現(xiàn) celecoxib能提高COX-2高表達(dá)癌細(xì)胞株的放射敏感度。這種增敏作用在使用RNAi技術(shù)沉默細(xì)胞COX-2表達(dá)后不再產(chǎn)生，但再將COX-2 cDNA轉(zhuǎn)染到無(wú)COX-2表達(dá)的細(xì)胞株后celecoxib的增敏作用再次恢復(fù)。這一研究直接證實(shí)了抑制COX-2的化療增敏作用。而對(duì)A549繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌小鼠，celecoxib明顯提高放療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和血管增生的抑制作用［21］。研究已證實(shí)尼美舒利(nimesulide)的放療增敏作用是通過(guò)激活caspase-8/Bid通路，以促進(jìn)腫瘤的凋亡發(fā)生［22］。一個(gè)關(guān)于光動(dòng)力療法的研究對(duì)比了DMC(一種沒(méi)有COX-2抑制作用的celecoxib類似物)以及celecoxib對(duì)光動(dòng)力療法(PDT)療效的影響，結(jié)果顯示它們同樣能夠提高乳腺癌細(xì)胞光敏作用，促進(jìn)腫瘤凋亡［23］。這表示COX-2抑制劑還可以通過(guò)非COX-2依賴途徑來(lái)提高PDT的作用，而這一作用很可能與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑可以阻斷腫瘤的耐藥性的發(fā)生［24－25］。

4 COX-2抑制劑聯(lián)合療法臨床研究

在臨床前實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，COX-2抑制劑聯(lián)合抗癌的臨床試驗(yàn)也陸續(xù)開(kāi)展。一些研究發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑對(duì)心血管系統(tǒng)有一定的毒副作用，導(dǎo)致人們對(duì)COX-2抑制劑安全性有所擔(dān)心，增添了臨床研究COX-2抑制劑聯(lián)合抗癌的難度。在一個(gè)多中心的臨床研究中，聯(lián)合celecoxib和順鉑及依托泊苷對(duì)74例廣泛期小細(xì)胞肺癌進(jìn)行干預(yù)。雖然有24例因?yàn)閷?duì)celecoxib的安全疑慮提前退出了試驗(yàn)，但其余50例患者都接受了130個(gè)聯(lián)合治療周期。試驗(yàn)結(jié)果顯示反應(yīng)比率(RP)達(dá)0.565，平均進(jìn)展時(shí)間為8.6個(gè)月，總體生存率為11.3個(gè)月，與celecoxib相關(guān)的毒性很低。此研究認(rèn)為，順鉑、依托泊苷聯(lián)合celecoxib治療廣泛期小細(xì)胞肺癌是安全可行的［26］。另外一個(gè)對(duì)COX-2抑制劑阻斷多耐藥性肝細(xì)胞癌(HCC)的臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合使用celecoxib、癌得星(endoxan)和5-FU的15例患者的部分反應(yīng)率(PP)達(dá)11例，另外4例患者的AFP水平也達(dá)到正常，達(dá)到完全緩解(CP)。該研究發(fā)現(xiàn)，使用celecoxib(400 mg·d－1)，可以明顯的減小腫瘤體積。其機(jī)制在于激活caspase-3凋亡途徑，減低p糖蛋白以及VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等的表達(dá)［27］。由此肯定了COX-2抑制劑有提高HCC對(duì)抗癌藥物敏感度的作用。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合療法具有療效好、毒性小的優(yōu)點(diǎn)［28－29］。

然而，一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示聯(lián)合療法的作用并不明顯。該試驗(yàn)對(duì)17名Ⅲa和Ⅲb期的NSCLC患者給予聯(lián)合治療。由于整體反應(yīng)率只達(dá)到0.42而不得不終止了試驗(yàn)。其平均生存時(shí)間只有203 d，比對(duì)照組的323 d少。對(duì)比不使用celecoxib的放化療治療，聯(lián)合療法反而更差，同時(shí)占0.3的患者出現(xiàn)3到4級(jí)的肺毒性。試驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，PGEM可能是一個(gè)簡(jiǎn)易而有效的生物指標(biāo)，可用于篩選出適合于接受聯(lián)合治療的患者。PGE-M是PGE2在尿液中的主要代謝物，只有當(dāng)PGE-M水平＜30 μg·g－1和治療后PGE-M水平降低＞10%時(shí)，治療才有良好的效果［30］。這項(xiàng)研究提示我們，篩選出合適的患者是聯(lián)合療法的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

考慮到聯(lián)合用藥后病人的預(yù)后效果比較復(fù)雜，以上研究提示在設(shè)計(jì)臨床聯(lián)合給藥方案時(shí)需要考慮以下因素:①腫瘤類型，不同的腫瘤對(duì)聯(lián)合用藥的反應(yīng)可能不同;②抗腫瘤藥物的選擇，COX-2抑制劑與某些抗腫瘤藥物合用可能產(chǎn)生協(xié)同作用，而與另外的抗腫瘤藥物合用則可能產(chǎn)生拮抗作用;③患者的選擇，通過(guò)一定的生化指標(biāo)篩選合適的患者是有效治療的關(guān)鍵，而對(duì)這些生化指標(biāo)的研究有待進(jìn)一步研究。

5 COX-2抑制劑聯(lián)合療法面臨的挑戰(zhàn)

我們?cè)谘芯緾OX-2抑制劑與順鉑聯(lián)合使用治療食管鱗狀細(xì)胞癌的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，celecoxib會(huì)拮抗順鉑的細(xì)胞毒性，減少癌細(xì)胞的凋亡。但用siRNA下調(diào)COX-2基因表達(dá)則沒(méi)有與celecoxib類似的效果，意味著celecoxib是通過(guò)非依賴COX-2途徑拮抗順鉑毒性作用。深入研究發(fā)現(xiàn)，celecoxib的作用在于降低細(xì)胞上銅運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白1(CTR-1)的蛋白水平，減少順鉑進(jìn)入癌細(xì)胞。由于順鉑在細(xì)胞內(nèi)的積聚減少，最終使順鉑體外抗癌作用下降，導(dǎo)致聯(lián)合療法并不增強(qiáng)順鉑抗癌作用。為此，我們認(rèn)為目前進(jìn)行的celecoxib聯(lián)合順鉑抗癌的臨床試驗(yàn)應(yīng)該更加謹(jǐn)慎［31］。實(shí)際上，近年亦有不少試驗(yàn)對(duì)聯(lián)合治療的效果提出質(zhì)疑。有報(bào)道稱聯(lián)合尼美舒利與放療干預(yù)頭頸細(xì)胞癌株SCC9和SCC25，結(jié)果并沒(méi)有如預(yù)期出現(xiàn)放療增敏作用［32］。也有文獻(xiàn)指出由于腫瘤自身能夠產(chǎn)生大量的COX-2產(chǎn)物，表現(xiàn)出逃逸COX-2抑制劑的能力，使COX-2抑制劑的抗腫瘤生成作用不能長(zhǎng)期維持［33］。我們對(duì)COX-2抑制劑作用的機(jī)制仍在探索當(dāng)中，COX-2抑制劑的聯(lián)合療法到底有多大的腫瘤防治作用，仍需要后續(xù)的研究來(lái)完成。

6 結(jié)論與展望

流行病學(xué)、臨床和臨床前試驗(yàn)的證據(jù)都表明COX-2促進(jìn)腫瘤的形成和進(jìn)展。我們已經(jīng)了解其中一些基于COX-2異常表達(dá)而導(dǎo)致腫瘤形成的分子機(jī)制以及關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)錄機(jī)制。然而在COX-2抑制劑抗腫瘤作用的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了COX-2抑制劑尚有非COX-2依賴的抗腫瘤作用。由于非COX-2依賴途徑的分子機(jī)制仍在研究當(dāng)中，因此對(duì)一些COX-2抑制劑在體內(nèi)外抗腫瘤試驗(yàn)中的不同結(jié)果，我們尚未能給出完整的解答。以celecoxib等COX-2抑制劑作為輔助藥物的新輔助療法或者聯(lián)合療法在體內(nèi)外和臨床的應(yīng)用在上述大前提下陸續(xù)進(jìn)行。大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了COX-2抑制劑作為輔助藥物具有增強(qiáng)放化療敏感性、阻斷耐藥性、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，然而也有臨床試驗(yàn)顯示COX-2抑制劑聯(lián)合療法沒(méi)有任何明顯療效。說(shuō)明COX-2抑制劑需要有選擇性地應(yīng)用于不同的患者。到底對(duì)哪些COX-2表達(dá)狀態(tài)的癌細(xì)胞使用COX-2抑制劑有更好的效果?對(duì)哪些狀態(tài)和條件的患者使用COX-2抑制劑有更好的療效?哪些藥物和療法與COX-2抑制劑聯(lián)合使用更有協(xié)同效應(yīng)?哪些檢測(cè)指標(biāo)可以更好的指示COX-2抑制劑的使用條件和反映COX-2的使用效果?要回答這些問(wèn)題，COX-2抑制劑抗腫瘤作用的基礎(chǔ)研究必須繼續(xù)深入，當(dāng)前COX-2抑制劑聯(lián)合療法應(yīng)參考以往研究的結(jié)果更加謹(jǐn)慎地進(jìn)行。

總之，COX-2抑制劑聯(lián)合療法作為抗癌新策略在部分臨床試驗(yàn)中已經(jīng)得到肯定，相信隨著更多基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，聯(lián)合療法使用會(huì)更加有方可循。更多新的組合和針對(duì)性的療法將會(huì)陸續(xù)發(fā)展。COX-2抑制劑聯(lián)合療法將使人類在抗癌的征途上繼續(xù)前進(jìn)。

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