中藥防治骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

趙曉玲，彭勇*

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所中草藥物質(zhì)基礎(chǔ)與資源利用教育部重點實驗室，北京 100193）

中藥防治骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

趙曉玲1，2，彭勇1，2*

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所中草藥物質(zhì)基礎(chǔ)與資源利用教育部重點實驗室，北京 100193）

近年來中藥在骨質(zhì)疏松癥防治方面取得了非?？上驳某煽?，療效得到了廣泛認(rèn)可。通過搜集近15年國內(nèi)外中藥治療骨質(zhì)疏松癥（OP）實驗資料、用藥規(guī)律、組方原則和技術(shù)研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，依據(jù)中醫(yī)理論歸納出15年里中藥防治OP研究所常用的單味藥和復(fù)方制劑，分析這些藥物應(yīng)用存在的問題，探討今后中藥防治骨質(zhì)疏松癥實驗研究方向。

中藥；防治；骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種骨組織微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等減少，導(dǎo)致骨皮質(zhì)變薄、骨小梁數(shù)量減少、骨脆性增加和骨折風(fēng)險升高的一種全身骨代謝性疾病?，F(xiàn)階段針對骨質(zhì)疏松癥的治療方案主要集中在化學(xué)藥方面，分為骨吸收抑制劑［包括雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）、降鈣素、雙膦酸鹽等］和骨形成刺激劑［包括氟化物、小劑量的甲狀旁腺激素（PTH）等］兩大類，但是研究表明，使用激素替代療法能明顯提高乳腺癌的發(fā)病率和增加冠心病、腦卒中和肺栓塞的危險［1］，雙膦酸鹽也有胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，因此針對化學(xué)藥在治療骨質(zhì)疏松癥方面存在的缺點，從中醫(yī)角度，探索中藥的用藥規(guī)律及如何發(fā)揮其在防治骨質(zhì)疏松癥中的用藥優(yōu)勢顯得尤為重要。

1 中醫(yī)理論

在傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)中并沒有關(guān)于 “骨質(zhì)疏松”這一病名，而是依據(jù)其在臨床上表現(xiàn)出的全身或腰背疼痛、易發(fā)骨折、駝背等癥狀將其歸為中醫(yī)的 “骨萎”和 “骨痹”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥的病因首責(zé)于腎虛，其病位在腎，但與肝、脾相關(guān)。

2 中藥使用

根據(jù)臨床的不同表現(xiàn)酌情配伍健脾、益氣、補血、養(yǎng)胃、活血、行氣、化瘀等法。治療方面以溫補腎陽、滋補肝腎、填精生髓、強筋壯骨為主，兼以益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)散寒除濕、通絡(luò)止痛等［2］。目前用于治療該癥的中藥主要有兩種形式，一是使用單味中藥，二則是采用復(fù)方制劑。

2.1 單味中藥治療骨質(zhì)疏松癥

2.1.1 對骨細(xì)胞的作用 這類藥材有淫羊藿、山茱萸、丹參、蛇床子、補骨脂、續(xù)斷、黃芪、人參等。

淫羊藿多糖和黃酮類是淫羊藿的主要成分，它能夠有效抑制鈣流失、刺激成骨細(xì)胞（OB）分化、抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成［3］。另外藥理實驗表明［4］，淫羊藿水提物對去勢及應(yīng)用維A酸、腎上腺皮質(zhì)激素及羥基脲造成的大鼠OP模型，均有一定的預(yù)防和治療作用。

研究發(fā)現(xiàn)［5］，山茱萸水提液治療組在治療骨皮質(zhì)厚度、骨細(xì)胞數(shù)目、骨小梁面積等方面相對空白對照組均有顯著性差異（P＜0.01）。崔維利等［6］的研究也發(fā)現(xiàn)山茱萸水提液能使SAM-P／6小鼠的抗疲勞能力顯著增加（P＜0.01），顯著提高小鼠的骨鈣、骨磷含量，降低PTH含量，抑制骨吸收，并能明顯提高小鼠的骨密度。

近年來發(fā)現(xiàn)丹參可促進(jìn)骨愈合，預(yù)防股骨頭壞死，有效降低絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥中骨吸收生物指標(biāo)［7］，適量的丹參酮可以通過抑制骨吸收來阻斷去卵巢誘導(dǎo)OP的骨丟失［8］。

香豆素類化合物蛇床子素是蛇床子的主要活性成分。羅小玲等［9］發(fā)現(xiàn)蛇床子總香豆素能夠預(yù)防腰椎、股骨上段骨密度降低，使骨小梁面積明顯增加，達(dá)25.86%，礦化沉積率增高，達(dá)2.43%。

蔡玉霞等［10］發(fā)現(xiàn)補骨脂水煎劑可改善去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝指標(biāo)和血清細(xì)胞因子水平。此外，異補骨脂素能促進(jìn)體外培養(yǎng)大鼠顱骨OB分化成熟［11］。

陳小磚等［12］研究發(fā)現(xiàn)續(xù)斷提取液治療后骨量增加，骨結(jié)構(gòu)明顯改善。另外，續(xù)斷總苷具有促進(jìn)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶（ALP）分泌和促進(jìn)OB增殖與分化的作用［13］。

黃芪含香豆素、黃酮化合物、皂苷及微量葉酸和數(shù)種維生素，可治一切氣衰血虛之癥［14］。短期低濃度黃芪多糖能促進(jìn)誘導(dǎo)培養(yǎng)BMSCS的代謝和蛋白質(zhì)的合成，有利于細(xì)胞的增殖以及向成骨細(xì)胞分化［15］。

人參水煎液使去卵巢大鼠骨量和骨小梁數(shù)增加，動態(tài)觀察可見破骨細(xì)胞數(shù)量下降，骨吸收和骨轉(zhuǎn)換率下降［16］。

2.1.2 類雌激素樣作用 這類藥材典型的有葛根和杜仲葉。

葛根的有效成分為有雌激素樣作用的異黃酮。何志鵬［17］發(fā)現(xiàn)葛根治療能夠顯著增加骨質(zhì)疏松大鼠的股骨鈣含量，顯著提高其骨密度。此外有研究表明OP小鼠在攝入中等劑量的葛根提取液后可以有效抑制骨小梁數(shù)量和厚度的減少，還原骨小梁增長的分離狀況［18］。

杜仲總黃酮可促進(jìn)新生大鼠顱蓋骨體外培養(yǎng)OB增殖［19］。另有研究表明［20］，杜仲葉提取物可以有效防止雌激素缺乏引起的骨質(zhì)流失和骨小梁微結(jié)構(gòu)惡化，從而具有保持骨生物力學(xué)的能力。

之前介紹的淫羊藿及淫羊藿苷經(jīng)過ER介導(dǎo)后，具有雌激素樣作用［21］，補骨脂因含有補骨脂酚而具有類雌激素作用［22］，人參皂苷是人參中的類雌激素物質(zhì)，因而也具有類雌激素樣作用［23］。

2.1.3 其他作用 除了以上兩種作用，有些藥材如牛膝、熟地黃、骨碎補也具有其他方面的作用。

據(jù)研究表明［24］，牛膝總皂苷可以增加骨小梁密度、面積、總體積及密質(zhì)骨面積，減小骨髓腔面積，阻止維甲酸所造成的大鼠骨礦質(zhì)丟失。此外有研究表明［25］，牛膝提取物可以通過降低骨轉(zhuǎn)換因子（例如：ALP、OC）的水平來加快骨再生速率，抑制骨丟失，提高骨的生物力學(xué)表現(xiàn)。

臨床研究表明［26］，熟地黃配伍黃芪能顯著減輕患者因為骨質(zhì)疏松引起的腰背疼痛；并明顯改善骨調(diào)節(jié)激素的紊亂狀態(tài)，提高體內(nèi)雌二醇和降鈣素的水平，降低PTH水平，從而促進(jìn)機體對鈣的吸收和鈣在骨內(nèi)的沉積，患者骨密度較治療前有所提高。

骨碎補具有補腎強骨、續(xù)傷鎮(zhèn)痛的功效，為骨傷科常用藥。它可以通過干預(yù)抗氧化平衡、色氨酸和苯丙氨酸在小鼠體內(nèi)的代謝來防治OP［27］。謝雁鳴等［28］給去卵巢大鼠灌服骨碎補總黃酮，發(fā)現(xiàn)其有明顯的防治作用。

除了以上介紹的13味中藥，依據(jù)補益脾腎的中醫(yī)原理，其實還有許多中藥在骨質(zhì)疏松方面的防治作用有待驗證，例如具補腎陽、益精血、潤燥滑腸功效的肉蓯蓉，具活血化瘀、行氣止痛功效的三七，具瀉火通便、活血祛瘀功效的大黃等。另外，中藥在一定程度上能增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨礦含量，但它又不同于補鈣。由此看來，中藥治療不同于激素替代或補鈣那樣僅僅是一種環(huán)節(jié)性的治療，而是一項整體的調(diào)節(jié)性治療。

中醫(yī)針對骨質(zhì)疏松癥提出了補腎壯骨、健脾益氣、活血通絡(luò)的3個基本原則［29］，因此中藥復(fù)方以健脾補腎祛瘀為組方原則，以下是針對該病機理整理出的一些中藥復(fù)方制劑。

2.2 復(fù)方制劑治療骨質(zhì)疏松癥

2.2.1 促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖 孫峰等［30］比較中藥復(fù)方更年春（由生地黃、知母、龜甲、枸杞子等12味中藥組成）與尼爾雌醇對新生大鼠OB增殖、分化和礦化的影響，結(jié)果表明中藥高劑量組有更明顯的促進(jìn)OB增殖（P＜0.01）、分化（P＜0.05）和礦化（P＜0.05）的作用，可見中藥復(fù)方更年春是防治骨質(zhì)疏松的有效藥物。另外，已經(jīng)成方的二仙湯也具有抑制破骨細(xì)胞增殖分化和促進(jìn)OB形成分泌的作用［31］。

2.2.2 修復(fù)骨質(zhì)結(jié)構(gòu) 朱太詠等［32］研究結(jié)果顯示密骨膠囊（由制何首烏、淫羊藿、骨碎補等組成）能明顯提高去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠的松質(zhì)骨生物力學(xué)性能，其主要作用機制是增強了皮質(zhì)骨宏觀結(jié)構(gòu)的生物力學(xué)應(yīng)答機能，使股骨的外直徑增大、皮質(zhì)骨面積增加。此外，由女貞子、墨旱蓮組成的二至丸可以減少生物力學(xué)水平下降、骨小梁微結(jié)構(gòu)惡化以及體重增加，增加S-Ca和S-P水平，降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)［33］。

2.2.3 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌 吳素慧等［34］用骨質(zhì)疏松的老年雌性大鼠研究中藥復(fù)方 “更年康”（由生地黃、白芍、龜甲、枸杞、菟絲子等組成）對骨質(zhì)疏松癥內(nèi)分泌免疫功能的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示 “更年康”能降低卵泡刺激素和黃體生成素水平，血清E2水平升高不明顯，T細(xì)胞及亞群升高，接近正常水平，T細(xì)胞凋亡減少。從而證明 “更年康”對老年雌性骨質(zhì)疏松癥大鼠有治療作用，并能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，提高機體免疫力。

2.2.4 影響細(xì)胞因子 胡冰等［35-37］采用卵巢切除的方法建造絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥大鼠模型，灌胃中藥補腎健脾活血方（由人參、鹿角霜、骨碎補、補骨脂、淫羊藿等組成）90 d后，檢測腰椎骨腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)及血清α胰島素生長因子-1（IGF-1）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）含量均有減少，以此來減少破骨細(xì)胞生成，抑制骨吸收；同時通過增加細(xì)胞因子IGF-1的含量促進(jìn)OB的生成，加速骨形成。

2.2.5 調(diào)節(jié)微量元素平衡 黃宏興等［38］用中藥骨康（由補骨脂、淫羊藿、肉蓯蓉、當(dāng)歸、黃芪、丹參等組成）和尼爾雌醇分別治療大鼠骨質(zhì)疏松，結(jié)果表明骨康治療組去勢大鼠肝中的Cu、Zn、Sr、Fe、Cr、V等微量元素的含量提高（P＜0.01）。另外，由補骨脂、熟地黃和淫羊藿組成的 “骨骼生長液”可以加速愈傷組織中微量元素的積累，對骨的形成和拉長重塑有一定的作用［39］。

2.2.6 調(diào)節(jié)雌激素及其受體表達(dá) 支會英等［40］給切除卵巢的骨質(zhì)疏松大鼠用補腎方藥抗骨松沖劑（由熟地黃、淫羊藿、山藥、山茱萸、茯苓、菟絲子等組成），結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后大鼠的血清雌二醇水平、腰椎中的ER表達(dá)水平及股骨干骺端ER mRNA表達(dá)均上升。此外，Sakamoto等［41］研究由十味中藥組成的“補宗益氣湯（Hochu-ekki-to）”也可以增加已經(jīng)降低的骨密度，升高去勢大鼠血清中雌二醇水平，從而抑制骨流失。

3 展望

中醫(yī)臨床上治療骨質(zhì)疏松癥多從補腎著手，但單純補腎效果不佳。從以上分析中可以看出中藥防治骨質(zhì)疏松癥的作用是肯定的，各位醫(yī)家均是遵循補益肝腎，健脾益氣，活血化瘀為治療大法，又以補腎、健脾、祛瘀為不同偏重點，巧妙的使用一些組合，迅速有效地改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

目前中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥仍存在以下問題：一是中藥復(fù)方成分復(fù)雜，作用機制的解方分析尚需較多的研究；二是中藥防治多數(shù)針對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，對男性及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的研究報道較少，相關(guān)的實驗研究亦少；三是中藥復(fù)方中各類中藥如何合理配伍應(yīng)用仍需深入探討；四是缺乏統(tǒng)一的辨證分型、診斷、治療和療效判定標(biāo)準(zhǔn)；五是缺乏大樣本的隨機雙盲安慰劑對照試驗；六是缺乏長期觀察和跟蹤報道；七是相關(guān)研究檢測指標(biāo)少，缺乏很強的說服力，缺乏中藥治療骨質(zhì)疏松癥生物學(xué)方面的研究等。有關(guān)這些方面的研究工作將是需要進(jìn)一步探討的課題。

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Research Overview on the Prevention and Treatment of Osteoporosisw ith Chinese Herbal M edicines

ZHAO Xiao-ling1，2，PENG Yong1，2
（1.Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences，Peking Union Medical College，Beijing100193，China；2.Key Laboratory of Bioactive Substances and Resources Utilization of Chinese Herbal Medicine，Ministry of Education，Beijing100193，China）

Laboratory reports，rules for drug application，formulating principles and research methodswere summarized and analyzed to point out single herbalmedicines，herbal compounds，and problems in the prevention and treatment of osteoporosiswithin the past15 years.With widely recognized efficacy，Chinese herbalmedicines have made satisfying achievement in treating and preventing osteoporosis.However due to complicated constituents，the pharmacological activities and mechanism of Chinese herbal medicines are not manifest yet.There is no unified standard on the diagnosis and syndrome differentiation of osteoporosis and the efficacy evaluation of Chinese herbal medicines in the treatment of it.Accordingly，the research in the future should focus on pharmacology and standardization of Chinese herbalmedicines.Itwill have bright future in treating osteoporosis.

Traditional Chinesemedicine；Prevention and treatment；Osteoporosis

*［通訊作者］彭勇，Tel：（010）62894462，E-mail：ypeng＠implad.ac.cn

2012-02-22）