清熱解毒法治療糖尿病慢性炎癥狀態(tài)的研究進(jìn)展＊

尚文斌，錢筱雨，劉 佳

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，南京 210046)

近年來，在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展中，慢性炎癥學(xué)說備受關(guān)注。大量研究表明，2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展與機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。在肥胖的糖尿病動(dòng)物和2型糖尿病患者中，許多炎癥因子水平均明顯升高，這些炎癥因子可通過激活一系列信號(hào)通路，干擾正常的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，引起胰島素抵抗［1～3］。此外，它們還可直接損傷胰島 β細(xì)胞［4］，因此調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌和表達(dá)，減少炎癥因子對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響，成為治療2型糖尿病、改善胰島素抵抗的重要手段之一。中醫(yī)藥對(duì)于2型糖尿病的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，許多傳統(tǒng)方藥都能明顯改善糖尿病患者的癥狀和糖脂代謝紊亂，增加胰島素敏感性，其中包含了許多清熱解毒類方藥，它們作為中醫(yī)臨床治療糖尿病常用的治療藥物，取得了明顯療效［5］。長(zhǎng)期的中醫(yī)實(shí)踐和現(xiàn)代研究表明，清熱解毒法與抗炎作用有著密切的聯(lián)系和相關(guān)性。而已有實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，一些清熱解毒方藥確能降低2型糖尿病炎癥因子水平，干預(yù)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路，增加胰島素敏感性。由此可見，調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌和表達(dá)，減少炎癥信號(hào)通路對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的影響，可能是清熱解毒法治療2型糖尿病重要的共同作用機(jī)制之一。

1 清熱解毒法具有抗炎作用

清熱解毒法是指運(yùn)用寒涼性質(zhì)的方藥，通過瀉火、解毒、涼血等作用，以解除熱毒等治療大法，在中醫(yī)臨床中被廣泛運(yùn)用，多用于治療屬中醫(yī)熱毒證范疇的諸多細(xì)菌或病毒感染性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，清熱解毒方藥不僅具有直接的抗菌、抗病毒的作用，還有提高機(jī)體免疫功能、拮抗內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)分泌，從而發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用［6，7］，這表明清熱解毒方藥可以通過多途徑抑制感染性炎癥和其所致的過度炎癥反應(yīng)。

另一方面，中醫(yī)“熱”和“毒”的概念不僅僅局限于感染性疾病中。在許多非感染性疾病中，機(jī)體亦可表現(xiàn)出熱毒內(nèi)蘊(yùn)的征象，而清熱解毒法已成為一些非感染性疾病的重要治療法則［7，8］。如清熱解毒法也可廣泛用于對(duì)于腫瘤、心腦血管疾病、腎臟疾病等臨床疑難病證［7～10］?？梢?，清熱解毒方藥的功效是多方面的，但其調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子分泌和對(duì)機(jī)體組織細(xì)胞功能的影響是其重要的作用機(jī)制之一。

2 清熱解毒法在2型糖尿病中的運(yùn)用

中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為，糖尿病具有本虛標(biāo)實(shí)的病理特點(diǎn)，以肺脾(胃)腎氣陰虧虛為本，燥熱、痰濁、瘀血為標(biāo)，本虛和臟腑功能的紊亂是各種病理因素產(chǎn)生的基礎(chǔ)。一方面，糖尿病患者在疾病的不同階段表現(xiàn)出燥熱偏盛的證候特點(diǎn);另一方面，在2型糖尿病中，糖脂代謝紊亂所形成的高血糖、血脂異常以及各種表達(dá)增加的炎癥因子可以歸于中醫(yī)廣義的“熱”和“毒”范疇，因此中醫(yī)臨床中清熱解毒法作為重要的治法之一，用于2型糖尿病以及動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)并發(fā)癥的治療。諸多研究顯示，以清熱解毒為主的方藥能顯著改善糖尿病患者的糖脂代謝紊亂，如黃連解毒湯能夠降低糖尿病大鼠的血糖和血脂水平，改善糖耐量［11］;葛根芩連湯的研究表明，其在降低正常及糖尿病動(dòng)物血糖、抑制醛糖還原酶活性、改善2型糖尿病動(dòng)物的高胰島素血癥，調(diào)節(jié)血脂和抗氧化等方面表現(xiàn)出多種藥理作用［12～14］;對(duì)白虎加人參湯的臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明，其在降血糖、降血脂、提高免疫力方面能夠發(fā)揮一定的作用［15，16］。此外，在傳統(tǒng)記載的治療消渴的中藥中，包含了許多具有清熱解毒功效的中藥，對(duì)這些中藥及其有效成分的研究也顯示出顯著的抗糖尿病作用。對(duì)黃連的主要有效成分小檗堿的實(shí)驗(yàn)研究表明，其能增加糖尿病患者動(dòng)物的胰島素敏感性，減輕體重，降低血清游離脂肪酸及血糖，它的主要作用機(jī)制是抑制PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體 γ)的表達(dá)和活性，激活A(yù)MPK(單磷酸腺苷活化蛋白激酶)信號(hào)通路［16～18］。最近對(duì)另一個(gè)清熱解毒藥大黃的研究發(fā)現(xiàn)，其主要成分大黃素能促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，增加肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，上調(diào) PPARγ2 mRNA 的表達(dá)，類似 PPARγ 激動(dòng)劑［19～20］;此外，國(guó)內(nèi)外最新的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的清熱中藥藥物葛根、梔子、黃芩、桑葉等單味藥或有效成分均可通過不同的作用途徑，發(fā)揮治療糖尿病的作用［22～25］。

以上研究表明，清熱解毒法在中醫(yī)藥治療糖尿病臨床中的廣泛運(yùn)用以及其有效性。雖然對(duì)它們的作用機(jī)制還不十分清楚，但是諸多以清熱解毒為主要功效的單味藥還是復(fù)方均有一定的調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用，從而發(fā)揮抗糖尿病的作用。

3 清熱解毒方藥對(duì)抗2型糖尿病炎癥狀態(tài)

在肥胖和2型糖尿病者體內(nèi)，TNF-α(腫瘤壞死因子 α)、INF-γ(干擾素 γ)、白細(xì)胞介素(IL)、C 反應(yīng)蛋 白 (CRP)、PAI-1、抵 抗 素 (resistin)、瘦 素(leptin)等炎癥因子和標(biāo)志物的表達(dá)與分泌增加，它們是炎癥與胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要紐帶。其中一些炎癥因子可以通過激活細(xì)胞內(nèi)的炎癥信號(hào)通路，主要是JNK(c-Jun氨基末端激酶)和 IKKβ(IkB 激酶 β)/NF-κB(核因子 κB)通路，干擾正常的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生［3］。炎癥因子也能直接作用于胰島 β細(xì)胞，導(dǎo)致 β細(xì)胞功能異常和凋亡，引起體內(nèi)糖脂代謝的失常。此外，糖尿病體內(nèi)過度產(chǎn)生的自由基，觸發(fā)氧化應(yīng)激，通過炎癥信號(hào)通路，導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島 β細(xì)胞功能失常［4］。因此，抑制炎癥因子的表達(dá)和分泌，對(duì)抗炎癥信號(hào)通路的激活以及清除自由基，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，均可達(dá)到治療糖尿病的目的。常用的抗炎藥物阿司匹林能夠增加胰島素敏感性和對(duì)抗肥胖就是最典型的實(shí)例［26］。

如前所述，清熱解毒方藥具有一定的抗炎作用，而2型糖尿病存在著慢性炎癥狀態(tài)，那么它們的抗糖尿病作用機(jī)制是否也與其對(duì)抗炎癥反應(yīng)有關(guān)呢?實(shí)際上，目前已經(jīng)有一些研究顯示，具有治療糖尿病作用的清熱解毒方藥除調(diào)節(jié)糖脂代謝外，還能降低糖尿病患者和動(dòng)物炎癥因子的表達(dá)，或是能夠干預(yù)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路。如黃連解毒湯不但能改善糖尿病大鼠的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，提高胰島素敏感性，降低空腹血漿葡萄糖、甘油三酯和游離脂肪酸的含量，還能下調(diào) TNF-α 和 IL-1β 等炎癥因子的水平［26］;黃連作為最常用的清熱解毒藥，其有效成分小檗堿調(diào)節(jié)糖脂代謝、治療糖尿病的作用被國(guó)內(nèi)外的深入研究所確證，而小檗堿可以通過直接下調(diào) TNF-α、IL-6、CRP、瘦素、抵抗素等炎癥因子或炎癥標(biāo)志物的表達(dá)以及作用于IKKβ/NF-κB通路而發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用［17，28～30］;大黃的有效成分大黃素也能抑制TNF-α的腎內(nèi)合成與釋放，在防治糖尿病大鼠早期腎損傷中發(fā)揮了重要作用［31］，而大黃的醇提物則可以直接增加糖尿病大鼠的胰島素敏感性，降低血中TNF-α水平［32］;葛根在降低糖尿病大鼠血糖的同時(shí)，在體內(nèi)和體外具有顯著的抗氧化作用［33］;國(guó)外還研究了黃芩苷能通過抑制老年大鼠腎組織NF-κB的級(jí)聯(lián)反應(yīng)和靶基因的上調(diào)，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，而這些途徑與糖脂代謝也有密切關(guān)系［34］。

以上臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示，清熱解毒方藥消除和對(duì)抗糖尿病的慢性炎癥狀態(tài)是其改善胰島素抵抗、發(fā)揮抗糖尿病作用的共同機(jī)制。

4 目前存在的問題和展望

從中醫(yī)理論和臨床及現(xiàn)有研究?jī)H僅能表明，清熱解毒法改善糖尿病炎癥反應(yīng)與其治療糖尿病存在一定的相關(guān)性，且目前的研究還存在一些問題影響這一論斷的可靠性。

首先，2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前的研究尚不能完全說明清熱解毒方藥對(duì)糖尿病炎癥過程的干預(yù)作用與調(diào)節(jié)糖脂代謝作用之間的因果關(guān)系，以及兩者之間的作用環(huán)節(jié)，尤其缺乏對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用的研究;其次，目前的研究?jī)H僅表明一些常用的治療糖尿病的清熱解毒方藥可以通過對(duì)抗2型糖尿病的炎癥反應(yīng)，至于其他對(duì)于2型糖尿病有效的清熱解毒方藥是否也可通過此途徑發(fā)揮作用還不清楚。同時(shí)，中醫(yī)藥清熱解毒方藥的藥性和有效成分存在差異，作用靶點(diǎn)存在多樣性，而相同藥性方藥作用機(jī)制異同點(diǎn)的闡明，對(duì)于指導(dǎo)他們?cè)谂R床中的選擇運(yùn)用也非常重要，需要通過今后的藥物及其有效成分的篩選，探索和擴(kuò)展研究范圍，加以系統(tǒng)的歸納和總結(jié)。此外，目前的研究結(jié)果大多來源于動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)，缺乏清熱解毒方藥改善糖尿病炎癥狀態(tài)以及長(zhǎng)期效應(yīng)的臨床觀察，應(yīng)設(shè)計(jì)嚴(yán)格的符合臨床試驗(yàn)規(guī)范的研究，需求循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

總之，清熱解毒法對(duì)抗2型糖尿病的炎癥反應(yīng)仍需進(jìn)一步深入研究，揭示清熱解毒方藥抗糖尿病的共同作用機(jī)制和規(guī)律。這些研究一方面可以有助于更好地指導(dǎo)清熱解毒法治療糖尿病的臨床應(yīng)用。另一方面，進(jìn)一步探索中醫(yī)藥防治糖尿病不同療法作用機(jī)制的異同點(diǎn)，有助于發(fā)展和闡明中藥藥性理論的內(nèi)在科學(xué)內(nèi)涵。

［1］PareshD，Aljada A，Dandona B.Inflammation:the link between insulin resistance，obesity and diabetes［J］.Trends Immunol，2004，25(1):4-7.

［2］Wellen K，Hotamisligil G.Inflammation，stress，and diabetes［J］.Clinical Investigation，2005，115(5):1793-1801.

［3］Shoelso S，Lee J，Allison B.Inflammation and insulin resistance［J］.Clinical Investigation，2006，116(7):1793-1801.

［4］Donath M，Ehses J，Maedler K，et.al.Mechanisms of β-Cell Death in Type 2 Diabetes［J］.Diabetes，2005，54(S2):S108-S113.

［5］劉銅華，王芬.第八次全國(guó)中醫(yī)糖尿病學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編［C］.2005:45-60.

［6］沈自尹.清熱解毒藥對(duì)感染性炎癥作用原理的新認(rèn)識(shí)［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17(10):628-629.

［7］陸付耳，李鳴真，葉望云.清熱解毒治法研究的思路與方法［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(12):1124-1129.

［8］蘇齊，余瓊瓊.清熱解毒法在非感染性疾病中的運(yùn)用［J］.吉林中醫(yī)藥，2002，22(2):10.

［9］顧衛(wèi)，譚峰，吳?？?，等.清熱解毒法治療大、中等面積急性腦梗死及對(duì) CD62P、TNF-α、IL-6 活性的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2006，15(8):809-810.

［10］潘磊，陳培豐.清熱解毒中藥抗腫瘤作用機(jī)理研究進(jìn)展［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25(3):569-570.

［11］冷三華，陸付耳，屠慶年，等.黃連解毒湯對(duì)2型糖尿病大鼠血糖和血脂代謝的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2003，9(4):283-285.

［12］潘競(jìng)鏘，韓超，劉惠純，等.葛根芩連湯降血糖作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)新藥雜志，2000，9(3):167-170.

［13］潘競(jìng)鏘，肖柳英，譚海榮，等.葛根芩連湯對(duì)2型糖尿病大鼠的降血糖、抗氧化作用［J］.中國(guó)新醫(yī)藥雜志，2003，2(6):17-18.

［14］曾藝鵬，黃云勝.葛根芩連湯配合胰島素強(qiáng)化治療濕熱證2型糖尿病臨床觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(6):514-520.

［15］譚漪，謝春光.白虎加人參湯治療2型糖尿病的臨床觀察［J］.成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，(4):23-24.

［16］鄭家鏗，戴錦成，楊竣聯(lián)，等.人參白虎湯加減方對(duì)糖尿病大鼠血糖及免疫功能影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，(4):40-43.

［17］Lee Y，Woo S，Kim K，et al.Berberine，a Natural Plant Product，Activates AMP-Activated Protein Kinase With Beneficial Metabolic Effects in Diabetic and Insulin-Resistant States［J］.Diabetes，2006，55(8):2256-2264.

［18］Zhang Y，Li X，Zou D，et al.Treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia with the natural plant alkaloid berberine［J］.J Clin Endocrin Metab，2008，93(7):2559-2565.

［19］Turner N，Li JY，Gosby A，et al.Berberine，and its more biologically available derivative dihydroberberine， inhibit mitochondrial respiratory complex I:a mechanism for the action of berberine to activate AMPK and improve insulin action［J］.Diabetes，2008，57(2):1114-1118.

［20］Yang Y，Shang WB，Zhou LB，et al.Emodin with PPARγ ligand-binding activity promotes adipocyte differentiation and increases glucose uptake in 3T3-Ll cells［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2007，353(2):225-230.

［21］楊麗娟，于海燕，母義明，等.大黃素通過激活 PPARγ，促進(jìn)HepG2細(xì)胞葡萄糖攝?。跩］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2007，23(3):264-268.

［22］于健.葛根素治療2型糖尿病患者胰島素抵抗的臨床研究［J］.山東中醫(yī)雜志，2001，20(12):727-729.

［23］Zhang CY，Parton LE，Ye CP，et al.Genipin inhibits UCP2 mediated proton leak and acutely reverses obesity and high glucose induced B cell dysfunction in isolated pancreatic islets［J］.Cell MeTab，2006，3:417-427.

［24］郝玉美，劉洪琪.苦瓜、黃芪、黃芩苷對(duì)2型糖尿病模型大鼠胰島素抵抗的影響［J］.中藥藥理與臨床，2007，9(5):145-147.

［25］Mudra M，Ercan-Fang N，Zhong，L，et al.M.Influence of Mulberry Leaf Extract on the Blood Glucose and Breath Hydrogen Response to Ingestion of 75 g Sucrose by Type 2 Diabetic and Control Subjects［J］.Diabetes Care，2007，30:1272-1274.

［26］Yuan M，Konstantopoulos N，Lee J，et al.Reversal of obesity and diet induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of IKKβ［J］.Science，2001，293:1673-1677.

［27］譚燚，陸付耳，徐麗君，等.黃連解毒湯對(duì)2型糖尿病大鼠血清炎性介質(zhì)和標(biāo)志物水平的影響［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25(12):1113-1115.

［28］周麗斌，陳名道，宋懷東，等.小檗堿對(duì)脂肪細(xì)胞瘦素和抵抗素基因表達(dá)的影響［J］.中華內(nèi)科雜志，2004，43:56-57.

［29］Choi BH，Ahn IS，Kim YH，et al.Berberine reduces the expressioGn of adipogenic enzymes and inflammatory molecules of 3T3-L1 adipocyte［J］.Experimental and Molecular Medicine，2006，38:599-605.

［30］Yi P，Lu FE，Xu JL，et al.Berberine reverses free-fatty-acidinduced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through targeting IKKβ［J］.WorldJournal of Gastroenterology，2008，14:876-883.

［31］王軍，魯盈.大黃素防治 DN大鼠早期腎損傷的實(shí)驗(yàn)研究［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2000，22(12):723.

［32］侯雁，于世家.大黃醇提物對(duì)糖尿病大鼠胰島素敏感性及脂肪細(xì)胞因子影響的研究［J］.實(shí)用糖尿病雜志，2006，(3):45-46.

［33］Kang KA，Chae SW，Koh YS，et al.Protective Effect of Puerariae Radix on Oxidative StressInduced by Hydrogen Peroxide and Streptozotocin［J］.Biol Pharm ull，2005，28:1154-1160.

［34］Kim DH，Kim HK，Park S，et al.Short term feeding of baicalin inhibits age associated NF kappa B activation［J］.Mech Ageing Dev，2006，127(9):719-725.