TRPM7在細(xì)胞Mg2+穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的作用及心血管生理學(xué)意義

溫 燕，洪炳哲，李勝范

鎂離子(Mg2+)是哺乳動物心肌細(xì)胞內(nèi)含量最多的二價(jià)陽離子，大量基礎(chǔ)研究證實(shí)它在細(xì)胞代謝、生長、離子轉(zhuǎn)運(yùn)、ATP酶活化等多種生物學(xué)功能方面起著重要作用。早期臨床研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)Mg2+代謝紊亂與心血管疾病尤其是缺血性心臟病和高血壓病關(guān)系密切，且對這些疾病進(jìn)行補(bǔ)鎂治療有效［1-2］。其中，細(xì)胞內(nèi)游離狀態(tài)的Mg2+在上述疾病的病理生理學(xué)過程中起主要作用。因此，維持細(xì)胞內(nèi)Mg2+濃度在正常范圍內(nèi)具有重要的生物學(xué)意義。

早在80年代曾有學(xué)者在對骨骼、平滑肌、心肌等組織Mg2+的研究中顯示，跨膜電化學(xué)電位可能在維持細(xì)胞內(nèi)Mg2+濃度方面起著重要作用［3］，從而提示，細(xì)胞內(nèi)的Mg2+濃度是受Mg2+外流、Mg2+內(nèi)流、胞內(nèi)緩沖和胞內(nèi)區(qū)室化等一套精密的調(diào)控機(jī)制所調(diào)節(jié)［4］，之后，人們就此展開了一系列研究。目前為止發(fā)現(xiàn)的哺乳動物細(xì)胞內(nèi)參與介導(dǎo)Mg2+跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要有:Mrs2p，TRPM7，TRPM6，MagT1，TUSC3，SLC41A1，SLC41A2，SLC41A3，ACDP1，ACDP2，ACDP3，ACDP4，MMgT1，MMgT2，NIPA1，NIPA2，NIPA3，NIPA4，HIP14，HIP14L，MagC1等，已有學(xué)者就這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)、功能、編碼基因鑒定等做了大量研究工作，研究成果在其近期的綜述中已詳盡描述［5］，在此不再贅述。近年來，研究認(rèn)為TRP超家族中的兩個(gè)成員TRPM6和TRPM7(Transient receptor potential melastatin-related 7 channel)在調(diào)控哺乳動物細(xì)胞內(nèi)Mg2+平衡中起著重要作用。在心血管系統(tǒng)中，TRPM6和TRPM7均有表達(dá)［6］，其中TRPM7表達(dá)豐富，TRPM6則表達(dá)極少。因此，闡明心血管系統(tǒng)中的TRPM7對Mg2+的調(diào)節(jié)機(jī)制，可進(jìn)一步解釋與Mg2+代謝紊亂相關(guān)的心血管疾病的病理生理機(jī)制，并在臨床治療方面有指導(dǎo)意義。

1 TRPM7對胞內(nèi)鎂離子的調(diào)節(jié)機(jī)制

TRPM7對多種二價(jià)陽離子具有通透性，包括 Ca2+、Mg2+和Zn2+等陽離子，參與維持機(jī)體Mg2+的穩(wěn)態(tài)。TRPM7是TRP通道Melastatin相關(guān)家族的成員之一，由1863個(gè)氨基酸構(gòu)成的六次跨膜蛋白，在心肌細(xì)胞上該通道對Mg2+優(yōu)先通透。近年來，隨著對TRPM7的深入研究，人們對其結(jié)構(gòu)有了更為準(zhǔn)確的認(rèn)識，因其結(jié)構(gòu)不同其相應(yīng)也有一些其他的稱謂，如因其是一種具有陽離子通道和蛋白激酶雙重結(jié)構(gòu)的膜蛋白，故被稱為“通道激酶”(channel kinase)［7］;因其在氨基酸序列上屬于α-激酶(alpha-protein kinase)家族成員，而被稱為ChaKl(channel alpha-kinase one);其C端胞內(nèi)區(qū)含有與磷脂酶C(phospholipase C，PLC)相互作用的結(jié)構(gòu)域，因此TRPM7又被稱為TRP-phospholipase C interacting kinase(TRP-PLIK)。另外，有研究表明TRPM7通道活性可被細(xì)胞內(nèi)游離Mg2+和MgATP所抑制，故也被稱為MIC通道(鎂抑制性通道)［8］，但該稱謂并不具有特異性，有人也將受胞內(nèi)Mg2+抑制的一類通道統(tǒng)稱為鎂抑制性通道(其中包括TRPM7、TRPM6、TRPM7L 及其他尚未確定的通道蛋白)［9］。Mg2+與TRPM7之間可能的作用機(jī)制為:當(dāng)胞內(nèi)Mg2+或MgATP濃度(該濃度在不同的細(xì)胞中和不同的實(shí)驗(yàn)條件下亦有所不同，一般需在毫摩爾濃度范圍內(nèi))升高時(shí)可抑制通道活性，減少胞外Mg2+涌入胞內(nèi)，而且這種抑制作用與胞內(nèi)ATP濃度無關(guān)，同時(shí)，胞內(nèi)的Ba2+、Sr2+和Mn2+有與Mg2+類似的作用［10］，但另有研究認(rèn)為Mg2+或MgATP對該通道沒有直接的抑制作用［11］，而可能是通過作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的其他物質(zhì)間接影響其活動，目前研究發(fā)現(xiàn)可能與磷脂酶C(PLC)家族的某些成員以及磷脂酰肌醇 4，5-二磷酸(PIP2)的水解有關(guān)［9，11-12］。也有研究顯示，TRPM6 分子與TRPM7分子形成的異聚體通道的離子流明顯大于TRPM7的同聚體通道，TRPM6分子與TRPM7分子的相互作用能促進(jìn)二價(jià)陽離子內(nèi)流［13］。所有這些研究均表明，TRPM7具有調(diào)控胞內(nèi)［Mg2+］i和參與胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的功能［6］。

關(guān)于TRPM7的調(diào)鎂機(jī)制，雖已進(jìn)行了不少基礎(chǔ)研究，但其具體機(jī)制仍不清楚。目前為止的研究結(jié)果可概括為:1.TRPM7可影響腸道對Mg2+的吸收，TRPM7缺陷的小鼠糞中的Mg2+排泄有明顯升高［14］;2.TRPM6不能單獨(dú)作用調(diào)節(jié)Mg2+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，而需與TRPM7協(xié)同作用，但TRPM6缺陷的患者同樣可引起低鎂血癥，如HSH(遺傳性低鎂血癥)患者，最近的研究發(fā)現(xiàn)TRPM6的突變是HSH潛在的基因缺陷［15］;3.TRPM7激酶區(qū)可能在TRPM7的調(diào)鎂機(jī)制中發(fā)揮重要作用，因?yàn)樾∈骉RPM7激酶區(qū)的缺失可進(jìn)一步觸發(fā)未知機(jī)制，最終導(dǎo)致低鎂血癥表型［16］。目前研究較多的是TRPM7激酶區(qū)在TRPM7調(diào)鎂機(jī)制中的具體功能和作用方式，以及其在TRPM7的其他功能發(fā)揮中的作用機(jī)制。

2 TRPM7介導(dǎo)的Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)在心血管系統(tǒng)中的生理學(xué)意義

2.1 心肌細(xì)胞的TRPM7 分子生物學(xué)和免疫組織化學(xué)法證實(shí)心肌細(xì)胞中表達(dá)的TRP通道包括TRPC、TRPM和TRPP亞家族［17］，小鼠的竇房結(jié)中分布有 TRPC1、TRPC3、TRPC4、TRPC6、TRPM4［18］，結(jié)外組織中有 TRPC3、TRPC6、TRPV4、TRPV6、TRPM4、TRPM7、TRPP2［19］。其中只有 TRPC1、TRPC3、TRPM(TRPM4，TRPM5，TRPM7)以及 TRPP 通道具有心臟電生理特性［20］。研究表明［21］，TRPM7在心肌組織中高表達(dá)。

心肌細(xì)胞內(nèi)的TRPM7通道的重要特征之一是可被胞內(nèi)Mg2+抑制且具有Ca2+通透性，目前，人們對于心肌細(xì)胞上的TRPM7通道的研究較少，TRPM7在心肌細(xì)胞上的功能、作用特點(diǎn)和生物學(xué)意義仍不清楚。國內(nèi)學(xué)者在研究人類心房成纖維細(xì)胞上的TRPM7中發(fā)現(xiàn):1.TRPM7是人類心房成纖維細(xì)胞上鈣的主要滲透通道;2.TRPM7負(fù)責(zé)鈣進(jìn)入人類心房成纖維細(xì)胞;3.房顫患者成纖維細(xì)胞中的TRPM7明顯上調(diào);4.TRPM7對人類心房成纖維細(xì)胞的分化是必需的;5.TRPM7在TGF-β1(人轉(zhuǎn)化生長因子β1)誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖中的作用:將用Scr-shRNA或TRPM7-shRNA預(yù)處理的人類心房纖維母細(xì)胞暴露于TGF-β1(10 μg·L-1)，結(jié)果成纖維細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，這表明，TRPM7也參與TGF-β1引起的心臟成纖維細(xì)胞增殖［22］。亦有研究證實(shí)小鼠成纖維細(xì)胞上富含TRPM7表達(dá)［23］。上述結(jié)果對于預(yù)防和改善房顫、心肌梗死等心臟疾病引起的心肌纖維化有指導(dǎo)意義，TRPM7可能將成為這些疾病遠(yuǎn)期治療的靶點(diǎn)，但仍然需要進(jìn)行大量基礎(chǔ)和臨床研究。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞膜表達(dá)一種鎂抑制的瞬時(shí)受體電位7樣(TRPM7L)通道［24］。該通道也是受心肌細(xì)胞內(nèi)Mg2+抑制的陽離子通道，并顯示類似TRPM7通道的藥理和孔隙特性［21］。但TRPM7L與TRPM7之間的關(guān)系尚不清楚，有研究認(rèn)為TRPM7可能是構(gòu)成TRPM7L的分子基礎(chǔ)［21］，這與在一項(xiàng)觀察小鼠心肌梗死后成纖維細(xì)胞上TRPM7L電流的變化及其對Ca2+信號的影響的研究結(jié)果是一致的［23］。研究還發(fā)現(xiàn)該通道對pH敏感［25］，但其活性依賴于細(xì)胞內(nèi)ATP，可能的原因是，脂質(zhì)激酶產(chǎn)生的PIP2對維持心臟TRPM7L通道的活動是必需的，而這一過程需要 ATP的參與［21］，這一結(jié)果與前述 TRPM7的一般特性之間有矛盾之處，由此可見，TRPM7L與TRPM7在功能上有相似之處，而在結(jié)構(gòu)上可能存在一定的差異。研究發(fā)現(xiàn)鳥嘌呤核苷酸可以通過G蛋白和PIP2的代謝相關(guān)機(jī)制調(diào)節(jié)心臟的TRPM7L通道，而在慢性疾病，如肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、充血性心力衰竭的患者中，PIP2水平降低［24］，從而推測心肌細(xì)胞上的TRPM7L通道可能與上述疾病的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系。也有研究認(rèn)為致纖維化因素(缺血、酸中毒等)通過調(diào)節(jié)TRPM7L介導(dǎo)的Ca2+信號機(jī)制影響小鼠成纖維細(xì)胞的病理生理功能，在心肌纖維化的形成中可能發(fā)揮重要作用［23］。因此，明確心肌細(xì)胞上的TRPM7L的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能，及其與TRPM7之間的功能關(guān)系，對心肌纖維化疾病的預(yù)防和治療有重要意義。

2.2 血管平滑肌細(xì)胞的TRPM7 逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡證明TRPM7通道也在血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)(細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì))［23，26］。并有研究證實(shí)，血管平滑肌上的TRPM7通道除了參與平滑肌細(xì)胞Mg2+穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)外，還與血管平滑肌細(xì)胞的生存、增殖、收縮或擴(kuò)張等密切相關(guān)［23，26］，然而其具體的調(diào)節(jié)機(jī)制和生物學(xué)功能仍不清楚。

近年來，不少學(xué)者研究證實(shí)血管平滑肌細(xì)胞的TRPM7通道受血管活性藥物的調(diào)節(jié)，如血管緊張素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ)、醛固酮等，同時(shí)也受緩激肽的調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ和醛固酮可增加血管平滑肌細(xì)胞TRPM7的表達(dá)，并認(rèn)為血管平滑肌細(xì)胞TRPM7通道在調(diào)節(jié)基礎(chǔ)［Mg2+］i、Mg2+跨膜運(yùn)輸以及核酸和蛋白質(zhì)合成中起作用［26］，結(jié)合Mg2+的生物學(xué)功能，不難解釋TRPM7與平滑肌細(xì)胞的生存、增殖的相關(guān)性。另有研究表明，緩激肽可通過磷脂酶C、蛋白激酶C、c-src及腺苷依賴途徑調(diào)節(jié)TRPM7及其下游靶因子膜聯(lián)蛋白-1(annexin-1)，從而調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞游離鎂離子的濃度和遷移，該過程是經(jīng)緩激肽2型受體(B2受體)介導(dǎo)的［27］。通過對血管平滑肌細(xì)胞TRPM7的亞細(xì)胞定位及在緩激肽介導(dǎo)的炎癥信號中TRPM7通道的作用研究表明，血管平滑肌細(xì)胞經(jīng)緩激肽刺激后，其TRPM7表達(dá)上調(diào)，且蛋白酶和炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)劑VCAM-1和COX-2部分上受經(jīng)B2受體的 TRPM7和磷脂酶 C-依賴途徑的調(diào)節(jié)［28］。這些結(jié)果證實(shí)可能存在一個(gè)新的緩激肽信號通路，該通路涉及到TRPM7的參與，并有Mg2+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，這一通路可能在B2受體介導(dǎo)的血管炎癥反應(yīng)中起作用。

2.3 內(nèi)皮細(xì)胞上的TRPM7 已有研究證實(shí)有功能的TRPM7通道存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞［29］。在內(nèi)皮細(xì)胞中，由VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)和bFGF(堿性成纖維細(xì)胞生長因子)誘導(dǎo)的細(xì)胞生長與胞內(nèi)［Mg2+］i的增加有關(guān)［30，31］，而在細(xì)胞周期的G1期中TRPM7介導(dǎo)Mg2+快速內(nèi)流［16］。因此，沉默TRPM7 可能會導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑制［16，32，33-36］，但人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)是目前為止唯一例外的報(bào)道［24］。研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)siRNA轉(zhuǎn)染而使HUVECs上的TRPM7沉默或用2-氨基乙基二苯硼酸酯(2-APB，一種非特異性TRPM7阻斷劑)抑制 TRPM7的功能，可增加細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的磷酸化作用并增強(qiáng)HUVECs的生長或增殖，這種被強(qiáng)化的細(xì)胞的生長或增殖可被ERK信號通路抑制劑所阻滯［29］。最新的一項(xiàng)研究也支持該結(jié)果，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，胞外鎂缺乏可抑制HUVECs的生長，而對微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMEC)而言，胞外鎂缺乏和沉默TRPM7均可使細(xì)胞遷移受損并抑制其生長［37］，他們認(rèn)為TRPM7沉默后之所以在兩種細(xì)胞中出現(xiàn)不同的增殖表型，是由于ERK磷酸化作用不同，TRPM7沉默后，HUVECs的ERK磷酸化作用增強(qiáng)，而HMEC的ERK磷酸化作用受損。已知，ERK磷酸化是RAF/MEK/ERK信號通路下游的一個(gè)關(guān)鍵組件，ERK被激活后并被易位到細(xì)胞核，繼而在細(xì)胞核中誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，存活和分化等基因表達(dá)［29］。由此可見，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的TRPM7通道可能對于血管生成方面有特殊的意義，尤其對于缺血組織的血運(yùn)重建可能有重要的臨床意義，有望成為再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)治療靶點(diǎn)，因此，對TRPM7通道的作用機(jī)制的深入研究是十分有必要的。

3 結(jié)語

綜上所述，TRPM7通道無疑是調(diào)節(jié)人體內(nèi)Mg2+平衡的一種重要通道，其在心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等多個(gè)器官組織中均有廣泛表達(dá)，它所介導(dǎo)的Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)或其自身的作用機(jī)制對心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖、功能等有重要的影響，并可影響機(jī)體內(nèi)Ang-Ⅱ、醛固酮等一系列激素的生成與釋放，從而與高血壓、動脈硬化、心肌纖維化、心律失常等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性。若能闡明TRPM7在這些心血管疾病中的具體作用機(jī)制，那么對上述疾病在分子水平上的預(yù)防和治療又可提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

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