靈芝多糖藥理學(xué)研究進(jìn)展

李曉冰， 趙宏艷， 郭 棟

（1.河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450008；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355）

靈芝多糖是從擔(dān)子菌綱多孔菌科真菌赤芝Ganoderma lucidum(Leyss.Ex Fr.)Karst.或紫芝 Ganoderma japonicum(Fr.)Lloyd的干燥子實(shí)體提取分離的多糖。研究最早、最為深入的是靈芝多糖的免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用［1-2］。此外靈芝多糖還具有多種藥理作用。本文將近年來靈芝多糖主要藥理學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

1 免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫 作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，靈芝多糖通過影響免疫及免疫相關(guān)細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的生成，全面發(fā)揮對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)作用。Guo L等［3］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以提高腹腔巨噬細(xì)胞CD86和MHC II表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-12p70產(chǎn)生。Huang S Q等［4］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以修復(fù)二硝基氟苯引發(fā)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)，而靈芝多糖200、100 mg/(kg·d)劑量組可提升自然殺傷細(xì)胞活性。王斌等［5］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可明顯刺激小鼠脾臟樹突狀細(xì)胞增殖，而且與細(xì)胞因子有顯著的協(xié)同作用，具有類生長(zhǎng)因子和協(xié)同生長(zhǎng)因子的作用。

一些學(xué)者對(duì)黑靈芝(Ganoderma atrum J.D.Zhao)的活性成分黑靈芝多糖進(jìn)行研究。李文娟等［6］研究發(fā)現(xiàn)黑靈芝多糖(Ganoderma atrum polysaccharide)可增加脾臟和胸腺指數(shù)，促進(jìn) T、B淋巴細(xì)胞增殖，提高血清中 IL-2和 TNF-α水平。提示靈芝多糖具有明顯增強(qiáng)免疫抑制小鼠的免疫功能的作用；張莘莘等［7］研究發(fā)現(xiàn)在20～160 mg/L范圍內(nèi)，靈芝多糖呈劑量依賴性地促進(jìn)正常的巨噬細(xì)胞分泌NO、TNF-α、IL-1β；而巨噬細(xì)胞經(jīng)LPS激活后，靈芝多糖可不同程度地抑制 NO、TNF-α、IL-1β 的過量分泌；Lai C Y 等［8］研究顯示，靈芝多糖片段F3可提高小鼠體內(nèi)樹突狀細(xì)胞、CD4、CD8調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞及脾臟NKT細(xì)胞數(shù)量，也可提高小鼠外周血多種細(xì)胞因子和趨化因子水平，提高體內(nèi)Th1和Th2應(yīng)答反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)表明F3通過上調(diào)CD40、CD54、CD80、CD83、CD86、HLA-DR表達(dá)，提高混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)，調(diào)節(jié)10種細(xì)胞因子，6種炎癥趨化因子水平誘導(dǎo)人單核來源的樹突狀細(xì)胞成熟；Sun L X等［9］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖降低B16F10黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)基上清對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制效應(yīng)，抑制穿孔素、顆粒酶B釋放，而其免疫負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)可能與抑制B16F10培養(yǎng)基上清 IL-10、TGF-β1 和 VEGF 水平相關(guān)；Meng J J等［10］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖通過提高CD86、CD40、MHC II表達(dá)誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)表型成熟，通過降低樹突狀細(xì)胞吞噬功能，升高IL-12分泌水平促進(jìn)樹突狀細(xì)胞功能成熟。

1.2 調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫 黏膜免疫系統(tǒng)作為機(jī)體相對(duì)獨(dú)立的免疫系統(tǒng)，由大量免疫分子和免疫細(xì)胞群構(gòu)成。黏膜免疫誘導(dǎo)部位是黏膜接觸并攝取抗原和最初反應(yīng)的部位。效應(yīng)部位是發(fā)生免疫反應(yīng)的部位，包括上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和固有層淋巴細(xì)胞［11］。黏膜免疫在作用方式和功能上完全不同于由特異性免疫細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等非特異性免疫細(xì)胞活性增強(qiáng)而介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和由B淋巴細(xì)胞分泌抗體介導(dǎo)的體液免疫，使其具有獨(dú)特的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。從當(dāng)前免疫學(xué)發(fā)展的方向看，黏膜免疫是一種理想的免疫途徑，將是未來發(fā)展的重要方向［12］。靈芝多糖對(duì)黏膜免疫的調(diào)節(jié)研究相對(duì)較少，主要集中于增強(qiáng)腸黏膜的保護(hù)作用。Zhao H等［13］研究表明靈芝多糖刺激外周血單核細(xì)胞、小腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、派伊爾氏結(jié)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)IL-2和IL-10的產(chǎn)生，上調(diào)淋巴細(xì)胞TNF-α和 IL-10 mRNA表達(dá)水平，提示腸道黏膜免疫應(yīng)答是靈芝多糖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要通路；陳麗華［14］等研究表明，靈芝多糖能明顯改善甲氨蝶呤導(dǎo)致的小腸絨毛變短、融合、隱窩細(xì)胞消失，杯狀細(xì)胞減少等病理損傷。電鏡結(jié)果進(jìn)一步提示靈芝多糖改善甲氨蝶呤腸黏膜損傷鼠腸上皮細(xì)胞微絨毛紊亂，緩解核膜和線粒體腫脹。

2 抗氧化作用

氧化反應(yīng)可損害機(jī)體的組織和細(xì)胞，進(jìn)而引起腫瘤、糖尿病等慢性疾病及衰老效應(yīng)。因此尋找有效的抗氧化劑具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖對(duì)細(xì)胞的抗氧化作用十分明顯。楊麗娟等［15］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可減輕叔丁基氫過氧化物對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的氧化損傷:CCK-8、Hoechst33258、比色法檢測(cè)及電鏡觀測(cè)發(fā)現(xiàn)靈芝多糖給藥組HUVECs存活率較模型組增加，HUVECs凋亡數(shù)量、caspase-3活性及細(xì)胞器氧化損傷較模型組減少；林曉等［16］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能劑量依賴性提高羥脯氨酸和SOD水平。表明靈芝多糖提取物可有效緩解皮膚衰老；另有學(xué)者［17］研究了靈芝多糖對(duì)宮頸癌大鼠血清抗氧化酶和免疫反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖顯著降低DPPH自由基、氧自由基、氫氧根自由基，提示靈芝多糖能有效升高對(duì)上述自由基的清除能力；Jia J等［18］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖治療組糖尿病大鼠體內(nèi)抗氧化酶量、胰島素水平顯著升高，脂質(zhì)過氧化作用和血糖水平明顯下降，表明靈芝多糖為有效抗氧化物；Yang Q等［19］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能有效減少糖尿病大鼠胰腺氧化損傷，并通過升高抗氧化物酶活性以及調(diào)節(jié)bcl-2表達(dá)和bax/bcl-2比率抑制凋亡。提示靈芝多糖體內(nèi)有潛在抗氧化作用，可能與其抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)；Xie S Q等［20］通過測(cè)定靈芝多糖對(duì)皮膚衰老基因表達(dá)水平的影響揭示其抗衰老作用機(jī)制，在角蛋白細(xì)胞培養(yǎng)過程中用靈芝多糖處理，結(jié)果在總量18346個(gè)人基因中，103個(gè)基因的表達(dá)受到了增量調(diào)節(jié)；胡太平等［21］首次證明了，在血管壁中產(chǎn)生O－2的NHDPH氧化酶酶系的活性受到靈芝多糖的抑制，而O－2水平過高會(huì)導(dǎo)致多種高血壓病癥的發(fā)生；王建國等［22］研究發(fā)現(xiàn)硫酸酯化及羥甲基化靈芝多糖可以消除傳統(tǒng)抗癌藥物對(duì)小鼠免疫的抑制作用，有效提高小鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶功能及還原性谷胱甘肽水平，清除小鼠體內(nèi)過量自由基，有效抑制自由基對(duì)脾臟及胸腺器官的損害。

3 抗腫瘤作用

3.1 對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用

3.1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 腫瘤的首要特征是惡性增殖、細(xì)胞增殖與凋亡失衡，抗增殖和促凋亡是治療腫瘤的有效策略。Wang J等［23］研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)修飾后靈芝多糖通過介導(dǎo)S180腫瘤細(xì)胞周期，使其阻滯于 G2/M階段、上調(diào)Bax表達(dá)、降低Bcl-2表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

3.1.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡是生物體正常生存的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常都有可能引起腫瘤的發(fā)生。Shang D等［24］研究表明靈芝多糖以劑量和時(shí)間依賴方式抑制MCF-7細(xì)胞生長(zhǎng)，使其顯示典型凋亡特征，包括形態(tài)學(xué)改變、DNA片段化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖降低細(xì)胞線粒體膜電位，增加細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞色素c豐度，靈芝多糖以時(shí)間和劑量依賴方式增加caspase-9，caspase-3和poly(ADP-核糖)聚合酶活性。提示靈芝多糖通過線粒體途徑誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。

3.2 提高腫瘤細(xì)胞MHC及共刺激分子表達(dá) 機(jī)體存在著多種免疫監(jiān)視機(jī)制，但腫瘤仍有可能在機(jī)體內(nèi)發(fā)生并持續(xù)發(fā)展，是因?yàn)槟[瘤具有逃逸免疫監(jiān)視的功能。研究表明［25］多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面MHC-I類分子表達(dá)下降或缺失。其下降的程度與腫瘤的惡性程度及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。影響 MHC-抗原肽-TCR三元體結(jié)構(gòu)的形成，對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答第一信號(hào)的產(chǎn)生有直接影響。研究顯示［26］靈芝多糖能提高B16F10黑色素瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖，提高CD69和FasL表達(dá)以及IFN-γ水平，此外，靈芝多糖增強(qiáng)B16F10細(xì)胞MHC-1類分子H-2D(b)及共刺激分子B7-1和B7-2表達(dá)。提示靈芝多糖有可能通過提高腫瘤細(xì)胞表面的MHC分子表達(dá)，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別。

3.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化 誘導(dǎo)癌變細(xì)胞分化是血液病腫瘤特別是白血病治療的重要手段。研究表明［27］靈芝多糖可以誘導(dǎo)THP-1和U937細(xì)胞的增殖反應(yīng)，誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞轉(zhuǎn)化為典型樹突狀細(xì)胞形態(tài)，高表達(dá) HLA-DR，CD40，CD80和CD86表型分子，與正常單核細(xì)胞來源樹突狀細(xì)胞組有相似抗原攝取功能。

3.4 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成，血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管樣結(jié)構(gòu)形成是腫瘤血管生成的基本事件［28］。李穎博等［29］采用 transwell雙層小室觀察靈芝多糖對(duì)前列腺癌細(xì)胞遷移穿過單層人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的影響。發(fā)現(xiàn)靈芝多糖對(duì)前列腺癌細(xì)胞無直接細(xì)胞毒作用，對(duì)單層人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖無顯著作用。提示靈芝多糖可能通過減少黏附和遷移穿過單層內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤細(xì)胞數(shù)目發(fā)揮其抗腫瘤作用。

4 降血糖及對(duì)抗糖尿病并發(fā)癥作用

研究表明，靈芝多糖能夠提高胰島素敏感性，提高胰島素分泌水平，抑制糖異生，從而產(chǎn)生降血糖作用。此外，靈芝多糖還可以延緩糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展。唐志剛等［30］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能降低糖尿病大鼠的空腹血糖，提高胰島素敏感性，提高血清和胰腺中谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)的活性，顯著降低NO和丙二醛(MDA)水平。HE染色等形態(tài)學(xué)檢測(cè)顯示靈芝多糖能明顯減輕2型糖尿病大鼠胰島萎縮，增加胰島β細(xì)胞的數(shù)目；單峰［31］研究發(fā)現(xiàn)，與妊娠期糖尿病模型組比較，靈芝多糖治療組大鼠空腹血糖明顯降低、胰島素水平顯著增高(P＜0.01)。提示靈芝多糖具有治療妊娠期糖尿病大鼠的作用，其機(jī)制可能和上調(diào)胰島素水平有關(guān)；曹慧等［32］通過注射鏈脲佐菌素建立2型糖尿病大鼠模型，分組給予不同劑量靈芝多糖4周，觀察血糖及血生化指標(biāo)。結(jié)果顯示靈芝多糖干預(yù)4周能顯著降低糖尿病大鼠血糖；毛春譜等［33］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可能通過下調(diào)糖尿病大鼠腎臟中TGF-β1和CO-Ⅳ的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚，起到對(duì)糖尿病大鼠腎臟保護(hù)作用；薛華等［34］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能明顯改善糖尿病大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低左室舒張末壓，升高左室收縮壓，室內(nèi)壓最大上升速率，室內(nèi)壓最大下降速率，同時(shí)可以顯著改善心肌超微結(jié)構(gòu)。

5 降血脂作用

高血脂是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明靈芝多糖有一定降血脂功效。吳鋒等［35］在研究靈芝多糖對(duì)血脂的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能顯著降低小鼠膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平。陳偉強(qiáng)等［36］研究結(jié)果與之一致，并發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以升高高密度脂蛋白膽固醇。提示靈芝多糖能改善大鼠高脂血癥脂代謝異常。

6 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用

談?wù)鸬龋?7］研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可通過調(diào)控 bcl-2/bax的比值，降低caspase-3基因mRNA的表達(dá)來阻斷β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元凋亡，顯示其神經(jīng)保護(hù)作用。Zhou Z Y等［38］研究發(fā)現(xiàn)口服靈芝多糖能明顯降低大腦梗塞面積及神經(jīng)功能損傷，減輕皮質(zhì)區(qū)局部缺血及神經(jīng)元凋亡和形態(tài)損傷，抑制活化的caspases-3，caspases-8及Bax過度表達(dá)，抑制Bcl-2表達(dá)下調(diào)。表明靈芝多糖通過下調(diào)casepase-3活性，調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax比例保護(hù)大腦局部缺血損傷。

7 其他作用

靈芝多糖可改善腎小球腎炎大鼠腎組織病理損傷。Zhong W D等［39］研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，腎小球腎炎模型組大鼠24 h尿蛋白、血肌酐、膽固醇水平增高，血清白蛋白水平降低，靈芝多糖治療明顯降低24 h尿蛋白水平，與模型組比較，靈芝多糖治療明顯改善腎組織病理損傷。輻射引發(fā)機(jī)體細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)破壞，引發(fā)基因突變，最終導(dǎo)致各組織和器官嚴(yán)重?fù)p傷。靈芝多糖具有一定抗輻射能力。Pillai T G等［40］通過小鼠的生存率、網(wǎng)狀細(xì)胞內(nèi)微核的誘導(dǎo)、質(zhì)粒PBR322DNA的絲條斷裂和制止過氧化作用抑制等試驗(yàn)來研究靈芝多糖在體內(nèi)外的防輻射作用，提示靈芝多糖作為輻射防護(hù)劑有較大開發(fā)前景。

8 應(yīng)用前景展望

靈芝多糖有多種藥理活性，具有重要的臨床開發(fā)應(yīng)用價(jià)值，其中顯著的抗腫瘤作用已經(jīng)成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。同時(shí)靈芝多糖在免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、降血糖、降血脂、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用等方面都有著較為顯著的作用。隨著科技的進(jìn)步和相關(guān)研究的飛速發(fā)展，對(duì)靈芝多糖的研究勢(shì)必更加深入，對(duì)其應(yīng)用亦會(huì)更加廣泛。

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