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    蜂王漿口腔崩解片的制備工藝研究

    2012-01-25 07:34:56陳三寶郭孟萍
    中成藥 2012年1期
    關(guān)鍵詞:載玻片蜂王漿冷凍干燥

    陳三寶,郭孟萍

    (宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院,江西宜春336000)

    蜂王漿是工蜂咽腺分泌出的一種乳白色或淡黃色漿狀物,味酸澀、辛辣、略甜,內(nèi)含有極為豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及生物活性成分,能明顯的提高人體免疫力,長(zhǎng)期服用對(duì)心血管系統(tǒng)疾病及糖尿病等都有很好的防治作用[1]。現(xiàn)已上市的同類品種有膠囊劑、散劑及普通片劑,這些劑型對(duì)有吞咽困難或行動(dòng)不便的老人來(lái)說(shuō)具有一定的困難。為了方便不愿或不能吞咽或取水不便的患者服用,作者將其制成口腔崩解片。根據(jù)蜂王漿常溫下難保存的特點(diǎn),為了能最大限度地保留其中的生物活性成分,本研究采用冷凍干燥法制備口腔崩解片,通過(guò)加入輔料的方法來(lái)解決其容易吸潮的問(wèn)題,使制劑不需在干燥空氣中操作并易于保存和服用。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器設(shè)備WD-B藥物穩(wěn)定性檢查儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);FD-18S冷凍干燥機(jī)(北京德天佑科技發(fā)展有限公司);BT25S電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);78X-2型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);Aglient1100高效液相色譜配四元泵、紫外檢測(cè)器((美國(guó)安捷倫公司);SK6200HP超聲波清洗器(上??茖?dǎo)超聲儀器有限公司)。

    1.2 試藥10-羥基-2-癸烯酸對(duì)照品(10-HAD,中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào)110812-200506);蜂王漿(江西汪氏蜜蜂園有限公司);聚乙二醇(PEG)4000(北京市海淀會(huì)友精細(xì)化工廠);阿斯巴甜(江蘇漢光甜味劑有限公司);對(duì)羥基苯甲酸甲酯、無(wú)水乙醇、鹽酸為分析純,甲醇為色譜純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 制備方法蜂王漿的生物活性成分對(duì)熱敏感,要求-18℃冰凍保存。但為了存儲(chǔ)、運(yùn)輸?shù)姆奖?,常常把它制成凍干粉或常?guī)固體劑型使用。本試驗(yàn)選擇冷凍干燥法將蜂王漿直接制成口腔崩解片,不但能減少常溫下生物活性成分的損失,而且與其他劑型比較,縮短工藝流程,減少輔料用量。由于采用升華干燥,因此干燥后體積不變,疏松多孔,制得的片劑崩解快。其工藝過(guò)程:按試驗(yàn)處方配制蜂王漿液適量,分裝于Φ18 mm PVC泡眼中(裝量1.8 mL),置入冷凍干燥機(jī)的冷阱預(yù)凍4 h,然后放在電加熱擱板上,密閉,開(kāi)啟真空泵,待真空壓力<20 Pa時(shí),加熱升溫,保持溫度在物料共熔點(diǎn)10℃以下,以2℃/h升溫進(jìn)行升華,時(shí)間不少于20 h。再逐漸升溫至35℃,升溫時(shí)間控制在3~4 h左右。停機(jī)放氣,破壞真空,產(chǎn)品塑封[2]。

    2.2 崩解時(shí)間測(cè)定方法取76 mm×26 mm×1.2 mm標(biāo)準(zhǔn)載玻片2片,透明膠帶黏合一端,打開(kāi)載玻片,將1 cm×3 cm濾紙條置于載玻片黏合端1/3位置,長(zhǎng)端約3 mm在載玻片外,藥片置于濾紙上,合上載玻片,上片載玻片自然壓在藥片上,開(kāi)口端張開(kāi)約2 cm;用滴管在濾紙露出載玻片端逐滴加37℃蒸餾水,滴水量為每分鐘1 mL,濾紙潤(rùn)濕,凍干片吸水崩塌,載玻片開(kāi)口端閉合至2~3 mm,視為崩解終點(diǎn)[3]。

    2.3 10 -HAD測(cè)定方法10-HAD按照文獻(xiàn)方法進(jìn)行測(cè)定[4],取樣品0.2 g,精密稱定,置50 mL量瓶中,加0.03 mol/L鹽酸溶液1 mL和水2 mL,立即振搖使溶散,加無(wú)水乙醇30mL,邊加入邊輕輕搖動(dòng),再精密加入內(nèi)標(biāo)溶液10 mL,并用無(wú)水乙醇稀釋至刻度,搖勻,立即置超聲波浴中超聲15 min,取出,在3 000 r/min下離心10 min。取上清液用微孔濾膜過(guò)濾,吸取樣品溶液4 μL,注入色譜儀,按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算含有量。

    2.4 物料共熔點(diǎn)測(cè)定配制蜂王漿混懸液適量(含干物質(zhì)30%,其中PEG4000質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%,阿斯巴甜質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%),置于燒杯中,插入量程范圍為-80℃~60℃的結(jié)晶點(diǎn)溫度計(jì)和電極,先后置入冷凍干燥機(jī)的冷阱和電加熱板上,預(yù)凍至-54℃,再緩慢升溫。在溫度變化過(guò)程中,通過(guò)數(shù)字萬(wàn)用表和溫度計(jì)測(cè)溫同步記錄電阻和溫度計(jì)的變化,繪出電阻溫度曲線圖(圖略)。結(jié)果在-24℃時(shí)電阻急劇變化,故確定該混合物的低共熔點(diǎn)在-24℃。為避免產(chǎn)品熔化而形成噴瓶,選擇-35℃以下為物料預(yù)凍溫度,升華過(guò)程應(yīng)維持產(chǎn)品溫度不高于-30℃[5]。

    2.5 輔料的選擇蜂王漿含水分62.5%~70.0%,干物質(zhì)30.0%~37.5%,其中蛋白質(zhì)占36%~45%,含轉(zhuǎn)化糖20%~45%,總脂類物質(zhì)3.0%~6.0%,小分子物質(zhì)(如維生素、礦物質(zhì)、游離氨基酸)為2%~3%,此外還有一定量的未知物質(zhì)[6]。經(jīng)試驗(yàn),未加輔料的蜂王漿凍干片成形較好,片形完整,硬度適當(dāng),說(shuō)明其中蛋白質(zhì)、糖類等凍干后形成了足夠強(qiáng)度和彈性的骨架,因此可以不加骨架形成劑。但蜂王漿粉吸濕性強(qiáng),加上凍干片具有高孔隙度,在通常情況下非常容易吸潮,吸濕后可引起物理化學(xué)性質(zhì)的改變,不但給生產(chǎn)、存儲(chǔ)和使用帶來(lái)困難,還影響到制劑的有效性和安全性。因此要減少其吸濕性,就需要降低操作環(huán)境濕度或添加輔料。經(jīng)試驗(yàn),加入適量PEG4000能降低蜂王漿凍干片的吸濕性[7]。同時(shí)加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%阿斯巴甜為甜味劑可改善口感。

    2.6 臨界相對(duì)濕度(CRH)的測(cè)定用蒸餾水溶解PEG4000,配成10%溶液,分別與蜂王漿混合,配制成固形物中PEG質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0、0.5%、1%、3%、6%5種混合物,加阿斯巴甜0.5%,混勻,分裝于PVC泡眼中,按2.1項(xiàng)的方法制備成凍干片,取出,精密稱質(zhì)量,分別置于WD-B藥物穩(wěn)定性檢查儀中,設(shè)置溫度為25℃,相對(duì)濕度分別設(shè)置為10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%,每隔24 h稱量一次,直至凍干片吸濕平衡為止,按下式計(jì)算吸濕百分率。

    式中,m1為吸濕前質(zhì)量,m2為吸濕后質(zhì)量。

    以吸濕百分率為縱坐標(biāo),相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)作圖,得到不同比例PEG蜂王漿凍干片在不同濕度下的吸濕平衡曲線圖,結(jié)果見(jiàn)圖1。

    由圖1中各曲線的兩端分別做切線,兩切線交點(diǎn)的橫坐標(biāo)即為樣品的CRH,結(jié)果見(jiàn)表1。

    圖1 蜂王漿與不同比例PEG混合物凍干片在不同濕度下的吸濕平衡曲線(25℃)

    表1 蜂王漿與不同比例PEG混合物凍干片的CRH

    2.7 物料含水量的優(yōu)化物料中的水分經(jīng)冷凍至-35℃以下結(jié)晶,然后水在高真空中升華,得到相似多孔結(jié)構(gòu)的固體劑型。水分高,凍干后物料空隙大,但耗時(shí)且成本高。水分低,則凍干時(shí)間短,效率高。物料水分含有量不同對(duì)片劑質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生一定影響。用蒸餾水配制含不同水分的試樣,按2.1項(xiàng)方法制備樣品,測(cè)定崩解時(shí)間及硬度,結(jié)果見(jiàn)表2。

    表2 不同水分原料對(duì)片劑產(chǎn)品質(zhì)量的影響

    2.8 工藝驗(yàn)證表1和表2的結(jié)果顯示,試驗(yàn)號(hào)2為最優(yōu)配方。按此處方,稱取蜂王漿180 g,5%聚乙二醇4000溶液13 g、5%阿斯巴甜溶液7 g,混勻,按2.1項(xiàng)的方法制備成凍干片,物料預(yù)凍溫度為-35℃~-54℃。連續(xù)試制3批,按要求進(jìn)行檢驗(yàn),結(jié)果顯示,崩解時(shí)間平均為7.5 s,硬度平均為79.3 N(n=6)。外觀平整光滑,說(shuō)明該制備工藝穩(wěn)定。

    2.9 加速試驗(yàn)穩(wěn)定性考察取驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)制備的樣品用鋁塑泡罩包裝,外包鋁塑袋,塑封,置于WD-B藥物穩(wěn)定性檢查儀中,設(shè)置溫度30℃,RH 60%,放置6個(gè)月,于0、1、2、3、6月取樣,分別按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目及試驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn),對(duì)10-HAD含有量、水分、崩解時(shí)限和硬度等考察項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果見(jiàn)表3。

    表3 加速試驗(yàn)考察結(jié)果

    表3結(jié)果表明,經(jīng)加速試驗(yàn)考察6個(gè)月,各項(xiàng)考察指標(biāo)與0月比較均無(wú)明顯變化,樣品基本穩(wěn)定,因此本品處方及工藝條件穩(wěn)定可行。

    3 討論

    3.1 由圖1和表1可看出,當(dāng)蜂王漿凍干片在RH>23%時(shí),其吸濕率大幅度增加,通過(guò)作圖法得出其CRH為28%。實(shí)際制備時(shí),環(huán)境濕度太低不但較難控制,且干燥的空氣不利于人員的操作,產(chǎn)品吸潮性強(qiáng),為此考慮加入輔料來(lái)改善CRH,通過(guò)比較,以加1%PEG的較適當(dāng),其CRH為52%,較易控制,制備過(guò)程中控制環(huán)境相對(duì)濕度小于45%時(shí),能使產(chǎn)品水分含有量小于3%。

    3.2 由表2可看出,物料的水分含有量對(duì)蜂王漿凍干片的崩解時(shí)限和硬度有一定的影響,未經(jīng)稀釋制備的凍干片崩解時(shí)限和硬度均符合要求,用水稀釋后制備的凍干片雖然崩解時(shí)間更短,但硬度更小,密度低,單位體積承載的活性成分少,且更耗時(shí)、耗能。綜合考慮,制備蜂王漿凍干片以不稀釋為佳,加入輔料后含水率以小于70%為宜。

    3.3 PEG作為一種藥用合成高分子材料,易溶于水,化學(xué)穩(wěn)定好,具有一定的表面活性,本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,蜂王漿中加入適量PEG4000,能達(dá)到抗吸濕的作用,當(dāng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1%時(shí)其CRH還不夠理想,當(dāng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于1%時(shí)其CRH變化不大,且高濕度下高比例PEG吸濕更嚴(yán)重。至于其機(jī)理是否是通過(guò)PEG與蜂王漿中主要成分分子上的基團(tuán)以氫鍵的形式結(jié)合達(dá)到抗吸濕的作用,有待進(jìn)一步研究。

    采用凍干法制備的蜂王漿口腔崩解片,易吸潮,若用常規(guī)的泡罩包裝,會(huì)吸收空氣中的水分而收縮變形,使表面黏,質(zhì)軟。因此,將泡罩封口后應(yīng)考慮再用一層防潮密封材料(如鋁塑袋)并真空包裝,以確保存儲(chǔ)期間的穩(wěn)定性。

    [1]林玉慶.蜂王漿凍干粉直接壓片填充劑的選擇[J].中成藥,2007,29(10):1531-1532.

    [2]闞家忠,張德忠.蜂王漿冷凍干燥工藝[J].食品機(jī)械,1990(3):26-28.

    [3]董玲,吉春.凍干法制備口腔崩解片崩解檢查方法研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2006,29(7):494-501.

    [4]GB9697—2008:蜂王漿[S].

    [5]崔清亮,郭玉明,程正偉.冷凍干燥物料共晶點(diǎn)和共熔點(diǎn)的電阻法測(cè)量[J].農(nóng)業(yè)機(jī)械學(xué)報(bào),2008,39(5):65-68.

    [6]蔡柳.蜂王漿主要功效成分的貯藏穩(wěn)定性研究[D].長(zhǎng)沙:湖南農(nóng)業(yè)大學(xué),2008.

    [7]王振華,田軍,孔秋玲,等.聚乙二醇影響葡萄糖吸濕性的初步研究[J].中藥新藥與臨床藥理,2010,21(2):205-206.

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