大豆異黃酮與圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

孫 娟 葛 聲 (上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科，上海 200233)

大豆異黃酮是一種植物性雌激素，大豆衍生的大豆異黃酮主要有兩種存在形式:一種是以極性β-糖苷形式存在;一種是以自由體形式存在。近年來(lái)有研究認(rèn)為異黃酮是圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(OP)關(guān)鍵的影響因素，通過(guò)促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收以及較弱的雌激素活性起作用。這就為我們研究圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP提供了新的治療依據(jù)，也將為我們防治圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。絕經(jīng)期OP是婦女更年期綜合征的主要并發(fā)癥。隨著卵巢功能衰退和體內(nèi)雌激水平的下降，腸鈣吸收減少，骨鈣釋放大于骨鈣的沉積，骨量逐漸丟失，并發(fā)OP的可能性隨之增加。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量人群實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型研究結(jié)果表明，大豆異黃酮對(duì)絕經(jīng)后OP的發(fā)生有一定的防治作用。

1 大豆異黃酮的來(lái)源、存在形式及組成

異黃酮是一個(gè)雙酚化合物并且它在自然界的分布很有限。在實(shí)際用途方面，大豆和大豆食品是僅有的異黃酮營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性食物來(lái)源〔1〕。也有研究所用的異黃酮是來(lái)自紅三葉草〔2〕。三葉草中的異黃酮前體刺芒柄花素及雞豆黃素，可在腸道酶作用下分別分解為染料木黃酮及黃豆苷原，黃豆苷原進(jìn)一步代謝為雌馬酚和去氧甲基安哥拉紫檀素。異黃酮具有弱雌激素屬性，因此它可以和雌激素受體結(jié)合，除此之外，它還與治療OP的藥物有相似的結(jié)構(gòu)并且還有很重要的非荷爾蒙屬性〔1〕。大豆衍生的大豆異黃酮主要有兩種存在形式:一種是以極性β-糖苷形式存在，如染料木黃銅，黃豆苷元(7，4'-二羥基異黃酮)，黃豆黃苷元;一種是以自由體形式存在，比如苷元。也存在相應(yīng)的大豆異黃酮苷的乙?；捅；苌锖湍c道微生物生成的染料木黃酮和黃豆苷元的代謝物〔3〕。并且高碳水化合物飲食，刺激大腸菌群將黃豆苷原分解為雌馬酚。大量的研究證明，雌馬酚比起母體異黃酮具有更高的藥理活性。

2 大豆異黃酮對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP患者的影響

從營(yíng)養(yǎng)的角度講，植物性雌激素異黃酮不是常規(guī)營(yíng)養(yǎng)素，它不是個(gè)人為了生存、發(fā)展和繁殖必須消耗的食物成分。它是作為非必需〔4〕的植物化學(xué)物質(zhì)，并且流行病學(xué)〔5〕、臨床醫(yī)學(xué)〔6〕、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物證據(jù)〔7〕以及干預(yù)研究〔8〕和機(jī)械性數(shù)據(jù)〔9〕都已經(jīng)表明它能夠降低慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。一般的觀念認(rèn)為，具有天然活性的非營(yíng)養(yǎng)素化學(xué)物質(zhì)包括異黃酮，能夠輕微的影響健康〔10〕。有觀點(diǎn)〔11〕認(rèn)為大豆作為一種優(yōu)良的食物源性肽，有抗高血壓、抗血脂和抗氧化作用以及抗癌作用。

2.1 增加雌激素水平、降低骨轉(zhuǎn)換率、減少骨吸收 但是對(duì)大豆異黃酮的大量的研究都是集中在大豆異黃酮弱雌激素樣作用以及對(duì)OP的影響尤其是圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP的影響。無(wú)論是圍絕經(jīng)期還是絕經(jīng)后早期婦女，最大的變化是內(nèi)分泌紊亂、雌激素降低，骨轉(zhuǎn)換率增高、骨吸收增強(qiáng)，很容易導(dǎo)致高轉(zhuǎn)換型OP的發(fā)生。雌激素在骨代謝平衡中起著很重要作用并且卵巢雌激素缺乏是OP的重要危險(xiǎn)因素。已有很明確的證據(jù)表明雌激素替代治療(HRT)對(duì)骨健康有有利的影響。但遵守這種療法的人很少〔12〕，一定程度上是因?yàn)閾?dān)心使用雌激素會(huì)增加發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)性。異黃酮作為植物性源性的雌激素已經(jīng)被定性為與雷洛昔芬作用相似的自然雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)〔13〕。因此與合成雌激素受體調(diào)節(jié)劑類似，大豆異黃酮能夠發(fā)揮雌激素的作用，但是沒(méi)有雌激素的副作用〔13〕。在腹部、皮下以及棕色脂肪墊中雌激素和異黃酮可能是通過(guò)與雌激素受體結(jié)合直接參與能力量代謝〔14〕。

2.2 減少骨質(zhì)吸收 大豆蛋白及大豆異黃酮對(duì)婦女〔15〕及缺乏卵巢激素的動(dòng)物模型OP〔16〕的作用尚不明確。但是有很多相關(guān)研究表明大豆異黃酮與骨健康及OP之間存在關(guān)系。有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明在年輕成熟骨質(zhì)減少大鼠中能夠輕微的逆轉(zhuǎn)股骨的骨質(zhì)丟失，但是對(duì)第四腰椎骨的骨質(zhì)流失不起作用〔17〕，我們推測(cè)大豆對(duì)骨骼的保護(hù)作用歸因于異黃酮含量以及它增加骨胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的mRNA轉(zhuǎn)錄能力，而骨胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和骨礦物質(zhì)密度(BMD)及骨形成有關(guān)。有研究顯示對(duì)圍絕經(jīng)期婦女經(jīng)過(guò)富含大豆異黃酮的大豆蛋白處理對(duì)改變骨礦物質(zhì)密度(BMD)(5.6%;P=0.023)和骨礦物質(zhì)含量(BMC)(10.1%;P=0.003 2)有積極作用，該實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)照研究同時(shí)證明產(chǎn)生此作用的是異黃酮，從基礎(chǔ)上證明了大豆異黃酮能夠減輕圍絕經(jīng)期婦女腰脊柱骨骨質(zhì)流失〔18〕。其中Atkinson等人的研究〔19〕結(jié)果為在49～65歲的婦女中接受異黃酮的婦女其腰椎骨BMC(P=0.04)和BMD(P=0.03)的丟失量明顯的低于對(duì)照組。而髖骨BMC和BMD以及骨吸收標(biāo)志物和身體組成成分都沒(méi)有明顯的改變，但是骨合成的標(biāo)志物是顯著增加的(骨特異堿性磷酸酶與1型骨膠原N-肽的P值分別是P=0.04和P=0.01)，由此得出結(jié)論，大豆異黃酮通過(guò)減少骨質(zhì)丟失對(duì)婦女腰椎骨有潛在保護(hù)作用。

但是Sarkar等〔20〕的研究指出雷洛昔芬降低骨折風(fēng)險(xiǎn)性與增加BMD并無(wú)相關(guān)性。后來(lái)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型采用了高齡去卵巢動(dòng)物模型，目的是制造與已經(jīng)有了骨質(zhì)丟失的絕經(jīng)后婦女相似的模型〔21〕。在最近的研究中，與去卵巢的對(duì)照組相比較，治療組大鼠的脛骨BMD雖然增加了4.5%，并沒(méi)有達(dá)到有意義的水平，缺乏異黃酮的大豆組、富含異黃酮的大豆組以及E2組大鼠脛骨 BMD都沒(méi)有升到有意義的水平〔22〕。同樣，Picherit等〔23〕報(bào)告異黃酮并不能逆轉(zhuǎn)骨量已減少的大鼠的骨質(zhì)丟失。近期的研究結(jié)果表明對(duì)絕經(jīng)后OP患者進(jìn)行一年的大豆蛋白膳食其結(jié)果對(duì)BMD并無(wú)任何影響〔24〕。另外，用無(wú)骨質(zhì)流失的大鼠進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果顯示大豆或大豆異黃酮對(duì)骨密度沒(méi)有任何影響〔25～28〕。但是這些研究結(jié)果都和另一些報(bào)道大豆異黃酮對(duì)婦女有積極性影響的研究結(jié)果〔19，29〕相矛盾。為了檢驗(yàn)大豆異黃酮的有效作用Alekel等〔30〕對(duì)圍絕經(jīng)期婦女做了相似的觀察研究，異黃酮含量正常的大豆對(duì)改變BMC有有利的影響而對(duì)BMD無(wú)影響。我們找不到合理的理由解釋這種現(xiàn)象，原因可能是歸咎于不同實(shí)驗(yàn)有不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、不同劑量以及不同的實(shí)驗(yàn)期限。

最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明大豆蛋白和大豆異黃酮通過(guò)促進(jìn)某些結(jié)構(gòu)參數(shù)對(duì)OP有某些益處，但是作用不明顯。并且在此研究中發(fā)現(xiàn)過(guò)少或過(guò)量的異黃酮對(duì)脛骨BMD均沒(méi)有影響，逆轉(zhuǎn)脛骨微構(gòu)架特性可能需要稍高劑量的異黃酮。并且在此次研究中沒(méi)有觀察到異黃酮對(duì)腰椎骨的微構(gòu)架特性有任何有益作用，這也和Kinney等〔31〕的研究相一致，他們的研究也表明對(duì)椎骨的療效比脛骨差。另有研究表明給圍絕經(jīng)期婦女提供4 w大豆異黃酮，結(jié)果顯示對(duì)骨代謝和血脂都有潛在有利影響。這種作用能夠降低絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病的危險(xiǎn)〔32〕。但是沒(méi)有一個(gè)確切的結(jié)論能夠得出大豆的消耗量與骨健康的關(guān)系。此外，異黃酮對(duì)骨組織可能有直接的作用，當(dāng)大豆蛋白代替動(dòng)物蛋白時(shí)可能間接地增強(qiáng)骨強(qiáng)度〔33〕。

綜上所述，可以認(rèn)為大豆異黃酮對(duì)圍絕經(jīng)期以及絕經(jīng)后婦女OP有有利的作用，但是Waever和Cheong的最新綜述觀點(diǎn)〔34〕表明，現(xiàn)在還不能下結(jié)論說(shuō)應(yīng)補(bǔ)充大豆蛋白或者是大豆異黃酮以防止或改變因卵巢激素缺乏誘發(fā)的骨質(zhì)流失。

3 大豆異黃酮的作用機(jī)制

異黃酮作為植物源性雌激素已被定性為與雷洛昔芬作用相似的自然雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)〔13〕。因此它能夠與雌激素受體相互結(jié)合并相互作用，發(fā)揮類雌激素樣作用。除此之外，大豆異黃酮對(duì)骨的保護(hù)作用可能歸于兩方面的原因，一是促進(jìn)骨形成，一是抑制骨吸收〔22〕。

3.1 促進(jìn)骨形成 一些研究證明〔35〕大豆異黃酮誘導(dǎo)骨形成至少有三方面的證據(jù):(1)促進(jìn)成骨細(xì)胞系的活性、增值和分化〔36，37〕;(2)抑制成骨細(xì)胞凋亡〔36〕;(3)根據(jù)骨形態(tài)計(jì)量學(xué)測(cè)定表明大豆異黃酮能夠提高成骨速度〔35〕。

3.2 抑制骨吸收 從骨吸收的角度講，去卵巢大鼠動(dòng)物實(shí)研究證明大豆異黃酮能夠增加骨特異性堿性磷酸酶mRNA水平并且增加Ⅰ型膠原蛋白和骨鈣蛋白等幾種骨基質(zhì)蛋白的量〔38〕。而且早已有體外實(shí)驗(yàn)表明大豆異黃酮能夠抑制破骨細(xì)胞的活性〔39〕。我們也有相關(guān)研究表明對(duì)絕經(jīng)前婦女、圍絕經(jīng)期婦女以及未接受雌激素替代治療的絕經(jīng)后婦女〔40〕提供大豆膳食有抗骨吸收的作用。

4 大豆異黃酮的有效劑量

異黃酮的有效劑量可能要根據(jù)不同類型的OP和所使用的異黃酮的不同類型而定，后來(lái)的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在未接受雌激素替代治療的絕經(jīng)后婦女和圍絕經(jīng)期婦女〔41〕中，每天給予大約90 mg的異黃酮聯(lián)合40 g的大豆蛋白持續(xù)6個(gè)月能夠增加腰椎骨BMD和BMC。另有研究表明每天給圍絕經(jīng)期婦女提供含有80.4 mg異黃酮的大豆，持續(xù)24 w，與對(duì)照組相比，并沒(méi)有增加腰椎骨BMD或者BMC，但它降低了骨質(zhì)流失〔42〕。然而，對(duì)于異黃酮的作用還需要一個(gè)長(zhǎng)期的、對(duì)照的、劑量反映關(guān)系研究以明確大豆異黃酮所表現(xiàn)出的骨保護(hù)作用究竟是因?yàn)楫慄S酮、大豆蛋白各自的作用還是因?yàn)閮烧叩穆?lián)合作用，以及各個(gè)因素對(duì)圍絕經(jīng)期OP的骨保護(hù)作用的程度和有效劑量。

5 存在的問(wèn)題及展望

大豆異黃酮預(yù)防圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP的確切作用尚有爭(zhēng)議，而且防治OP的藥理劑量尚不明確。雖然大豆異黃酮類植物雌激素在多種疾病的防治中都作用，但是目前的研究結(jié)果并不是一致的。這可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷、樣本量少、持續(xù)時(shí)間短、選擇的對(duì)照物、大豆異黃酮的來(lái)源、劑量、服用方法和短期測(cè)定有關(guān)。并且由于影響大豆異黃酮代謝的主要因素是腸道菌群，其他如內(nèi)源性雌激素水平、膳食脂肪和纖維等因素對(duì)異黃酮代謝也有不同影響，這也可能是導(dǎo)致不同地方研究者得出不同甚至相反結(jié)果的原因。這表明異黃酮的作用還需要一個(gè)長(zhǎng)期的、對(duì)照的、劑量反映關(guān)系研究以明確大豆異黃酮所表現(xiàn)出對(duì)疾病的防治作用，以及對(duì)各疾病防治作用的程度和有效劑量。

總之，大豆異黃酮作為植物源性雌激素對(duì)許多疾病的防治都有積極的作用，又因?yàn)槠鋬r(jià)格低廉、資源易得，作為醫(yī)藥、保健品以及食物的開(kāi)發(fā)利用會(huì)有很好的前景。

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