經(jīng)纖維支氣管鏡肺減容術(shù)的研究進(jìn)展

宋巍峰 崔有斌 劉廣明 (長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 3023)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流受限不完全可逆，進(jìn)行性發(fā)展為特征的疾病〔1〕。而肺氣腫是COPD中重要的病變類型，即是遠(yuǎn)端終末細(xì)支氣管，包括呼吸末細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡，長(zhǎng)期過度充氣膨脹，使得終末小氣道發(fā)生不可逆的損害，造成終末小氣道的彈性嚴(yán)重減退〔2〕。其傳統(tǒng)治療主要以應(yīng)用抗生素、支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素及低濃度吸氧為主，但治療效果非常有限。外科手術(shù)方式包括肋軟骨切除術(shù)、加壓腹壁、壁層胸膜切除術(shù)等，但效果也均不理想。近年來，肺減容術(shù)(LVRS)在肺氣腫的外科治療中取得了一定的效果，受到呼吸科及胸外科的廣泛關(guān)注和重視，并在世界范圍內(nèi)迅速發(fā)展。LVRS就是切除那些極度膨脹的已經(jīng)氣化了的肺組織，以減輕病變肺組織對(duì)正常肺組織的壓迫;恢復(fù)橫膈的運(yùn)動(dòng)功能;從而改善呼吸功能，提高患者的生活質(zhì)量。但由于術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥和手術(shù)近期的高死亡率(16%)使得臨床預(yù)期不佳而未獲重視?；贚VRS的有效性和外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)性、局限性，為了減少并發(fā)癥、降低病死率，世界范圍內(nèi)都在嘗試一些無須開胸、創(chuàng)傷小的肺減容方法。近幾年在國(guó)外開始出現(xiàn)的經(jīng)支氣管鏡LVRS(Bronchoscopic Lung volumn reduction，BLVR)似乎解決了LVRS所面臨的尷尬境地。BLVR即在支氣管鏡的介導(dǎo)下用非手術(shù)切除的方法使靶肺萎縮、纖維化導(dǎo)致該區(qū)域肺容積減少而達(dá)到與LVRS相同的治療目的的手術(shù)。目前常用的方法有支氣管內(nèi)置入單向活瓣、支氣管封堵誘發(fā)肺不張及支氣管開窗法。本文就BLVR治療重度肺氣腫的臨床研究進(jìn)展做一綜述。

1 支氣管內(nèi)置入單向活瓣法

該技術(shù)是指在支氣管鏡的引導(dǎo)下由傳送裝置將活瓣置于段或葉支氣管內(nèi)，以使所屬肺組織(靶區(qū))內(nèi)氣體在排出的同時(shí)阻止周圍肺內(nèi)氣體無法進(jìn)人靶區(qū)而導(dǎo)致肺不張。目前BLVR的單向活瓣支架有兩種：螺旋傘狀支架(IBVIM：Spiration，Inc)和Emphasys單向活瓣裝置(emphasya endobronchial valve，EBV)。

1.1 Inc 是由鎳鈦合金支架及附著其上的人造聚氨基甲酸乙酯聚合物薄膜構(gòu)成。該膜樣支架可撐開形成傘狀膨脹與氣道壁相貼，對(duì)氣道黏膜壓力較輕微。這樣可以阻止近端氣體流入，而阻塞部位遠(yuǎn)端的氣體和分泌物均可通過壓迫支架而流出。Mink〔3〕、Dinard〔4〕、Gonzalez〔5，6〕等多位學(xué)者通過豬、狗、羊等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了螺旋傘狀支架可以使肺總量和殘氣量減少，以達(dá)到肺減容的目的。同時(shí)該支架對(duì)于氣道壁的損傷僅為輕度或中度，并不影響氣道的正常生理功能，也不易引起肺部感染，而且支架取出后氣道損傷部位經(jīng)過一段時(shí)間可以恢復(fù)，從而表明了該支架的有效性和可行性。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，放置支架術(shù)后6個(gè)月支架的移位率為0〔7〕。支架周圍氣道僅有輕度增生。這些均證明了這種支架具有很好的組織相容性。

1.2 EBV 是最早應(yīng)用的活瓣裝置，也是目前應(yīng)用最廣的支氣管內(nèi)活瓣。它是由Emphasys公司(Emphasys Redwood City，CA，USA)生產(chǎn)的，共有兩代產(chǎn)品，并都進(jìn)行了動(dòng)物和初期臨床實(shí)驗(yàn)，取得了較好的效果。第一代產(chǎn)品其外面為鎳鈦記憶合金，中間是不銹鋼圓筒內(nèi)裝置一個(gè)鴨舌形單向活瓣，氣體只能單向通過，兩者之間填充硅脂，可做成直徑不同的活瓣。第二代繼承了第一代的單向通氣、可排分泌物的優(yōu)點(diǎn)，最主要的特點(diǎn)是超強(qiáng)的鎳鈦記憶合金可以準(zhǔn)確地保持最后一次塑形的樣子，不易被咳出，此外由于整體硅薄膜的應(yīng)用使其植入支氣管后和管壁密封性大大提高，很好地防止了活塞周圍漏氣，改進(jìn)的活塞內(nèi)徑使單向通氣更加確切，現(xiàn)在該活瓣已被用于臨床前瞻性評(píng)估。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和初期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成100多例，有9個(gè)國(guó)家7個(gè)中心進(jìn)行第一代支架的臨床研究，F(xiàn)ann等〔8〕通過羊動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)BLVR造成人工肺膨脹不全從而形成肺減容的方法是可行的，而且?guī)Щ畎曛Ъ芫哂性试S支氣管分泌物外排和遠(yuǎn)側(cè)減壓的優(yōu)勢(shì)。Wan等〔9〕對(duì)98例EBV術(shù)后患者進(jìn)行了回顧性分析，其中所有中心的入選標(biāo)準(zhǔn)和除外標(biāo)準(zhǔn)均相同，但靶位的選擇、支架放置的數(shù)量以及術(shù)中麻醉方式?jīng)]有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)后90 d，1 s用力呼氣容積(FEV1)明顯改善(P=0.007)，殘氣量(RV)明顯減少(P=0.025)，運(yùn)動(dòng)耐力有所提高(P＜0.001)，其中改善幅度最大的是單側(cè)整肺葉減容的患者，表明支氣管鏡下EBV是一種治療晚期肺氣腫有效方法。肺氣腫患者肺功能和運(yùn)動(dòng)耐力得到改善，但本研究?jī)H是90 d，有關(guān)其遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步觀察研究。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)放置支架后形成肺不張的比例很低。Snell等〔10〕使用EBV對(duì)10例重度肺氣腫患者行肺減容術(shù)。術(shù)后1個(gè)月，患者的放射學(xué)表現(xiàn)、呼吸量指標(biāo)及6 min步行距離均未見明顯變化，但一氧化碳彌散能力及上葉肺血流灌注量發(fā)生顯著改變。其中4例患者主觀癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。術(shù)后的并發(fā)癥主要包括肺氣腫癥狀加重(3例)及咯血、氣胸和下葉肺炎(各1例)，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。此項(xiàng)初步研究顯示BLVR具有一定的安全性及可行性。Hopkinson等〔11〕為19例不均質(zhì)肺氣腫患者植入EBV活瓣的治療，患者平均FEV1占預(yù)計(jì)28.4%。術(shù)后4 w，平均肺功能殘氣量由7.1下降至6.6 L(P=0.03)，他們認(rèn)為BLVR對(duì)于肺氣腫患者，特別是非均質(zhì)性肺氣腫患者效果顯著。國(guó)內(nèi)外行支氣管內(nèi)EBV置入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果表明〔12〕，肺減容近期效果均較滿意，遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步觀察研究。de Oliveira等〔13〕最近報(bào)道了放置支架2年的臨床觀察結(jié)果。結(jié)果表明術(shù)后2年EBV第一代支架放置主要的并發(fā)癥為支架周圍黏膜肉芽腫病變，但支架仍具有正常功能。而第二代支架肉芽腫的發(fā)生明顯減少，術(shù)后1年，10例患者僅有1例支架周圍出現(xiàn)少量肉芽腫。術(shù)后1年和2年的觀察發(fā)現(xiàn)肺功能、呼吸困難評(píng)分、多因素分級(jí)系統(tǒng)(BODE)指數(shù)改善沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這不能除外是疾病本身進(jìn)展和肺功能的逐年下降在起作用，如外科LVRS后18個(gè)月到2年肺功能也在降低〔14〕。但結(jié)果也提示這種治療方法可能是短期療效。有關(guān)是否再植入支架和植入支架的間隔時(shí)間需要經(jīng)過大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2 生物凝膠支氣管封堵誘發(fā)肺不張法

這一類方法通過與生物相適的“組織封閉劑”封堵目的支氣管，使其灶性肺部不張并纖維化，形成瘢痕組織，從而達(dá)到肺減容目的。目前報(bào)道的封堵液有纖維蛋白凝膠、醫(yī)用生物蛋白膠、無水乙醇碘酒、四環(huán)素〔15～18〕。2001 年 Toma〔19〕使用 12 只綿羊分為對(duì)照組、外科LVRS組和BLVR三組進(jìn)行比較兩種方法的短期療效(8～12 w)，他們通過纖維支氣管鏡在肺段注入纖維蛋白密封膠(BistechSeal;Bistech Inc，Boston，MA)，進(jìn)行LVRS，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示此種方法與外科LVRS相比并發(fā)癥少、死亡率低;治療效果和手術(shù)組沒有差異，但是使用這種密封膠成功率僅為55%，其中無菌性肺膿腫的發(fā)生率是27%(3/11次放置)。使用密封膠雖然能達(dá)到LVRS目的，但是手術(shù)成功率不高、而且易形成局部肺膿腫，也有蛋白膠凝固部位不確切及術(shù)后易咳出等弊端〔20〕。支氣管封堵目前還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，因而這項(xiàng)生物工程技術(shù)能否用于臨床還不清楚，同時(shí)由于封堵液較強(qiáng)的組織黏附性，或許在支氣管活瓣與支氣管壁接觸的地方，用它能增強(qiáng)封堵效果〔21〕。2003年 Ingenito等〔15〕在早期實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，提出了基于組織工程學(xué)原理的方案，即造成靶段肺組織可控制的損傷，利用纖維組織修復(fù)和疤痕形成達(dá)到肺減容目的，該方法目前亦僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。國(guó)內(nèi)王國(guó)安等〔22〕選用28只新西蘭大白兔動(dòng)物，在支氣管鏡引導(dǎo)及X線透視定位下向靶肺段置入盲端支架，并聯(lián)合灌注醫(yī)用生物蛋白膠附著支架，行內(nèi)科微創(chuàng)肺減容，結(jié)果顯示：術(shù)后4 w病理學(xué)大體標(biāo)本可見在支架遠(yuǎn)端出現(xiàn)肺萎陷，肺體積縮小。光學(xué)顯微鏡下證實(shí)肺萎陷及肺纖維化存在，并可見肺組織萎陷區(qū)與氣腫區(qū)分界較明顯，證實(shí)此方法安全、有效，有一定肺減容效果。

3 支氣管開窗法

支氣管肺開窗(bronchopulmonary fenestrations)術(shù)又稱支氣管鏡下人工支氣管旁路術(shù)。此設(shè)想由美國(guó)圣路易華盛頓大學(xué)提出，利用氣管鏡下的多普勒超聲技術(shù)和穿刺技術(shù)，在較大氣道和肺實(shí)質(zhì)間建立新的通道，以加強(qiáng)靶肺組織的通氣和萎陷，以利于肺內(nèi)氣體的排出，減少肺內(nèi)殘氣，改善呼吸功能，提高生活質(zhì)量〔23〕。早在1930年，旁路通氣概念首次由van Allen等提出，是指肺內(nèi)氣體能通過非解剖學(xué)路徑，從一肺泡移動(dòng)到另一肺泡。最初被稱為“側(cè)支呼吸”。此后Hogg等〔24〕發(fā)現(xiàn)，氣腫性肺組織和正常肺組織相比，前者對(duì)側(cè)支氣流的抵抗力更差，提示側(cè)支通道在肺氣腫可能是較重要的通氣途徑。2005年Salanitri等〔25〕的實(shí)驗(yàn)用133氙通氣閃爍掃描法證實(shí)嚴(yán)重肺氣腫患者存在明顯的側(cè)支通氣，葉間側(cè)支通氣占所有下葉肺通氣的比例高達(dá)15%。隨著外科LVRS的出現(xiàn)，在術(shù)中也發(fā)現(xiàn)了氣腫肺存在著廣泛的側(cè)支通氣。Choong等〔26〕以狗作為動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碓u(píng)估在活體生物上放置旁路支架的安全性和可行性，同時(shí)考察在支架的延長(zhǎng)部分局部應(yīng)用絲裂霉素對(duì)支架開放的影響。結(jié)果證實(shí)：旁路支架可以安全的安置在動(dòng)物體內(nèi);在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，大多支架1 w內(nèi)即閉塞，而局部應(yīng)用絲裂霉素可以顯著延長(zhǎng)開放時(shí)間。Lausberg等〔27〕報(bào)道，他們將肺移植術(shù)后置換下來的離體肺，用射頻消融法于段或亞段支氣管和嚴(yán)重肺氣腫組織間建立3～5個(gè)通道，再植入冠狀動(dòng)脈支架保證通道的開放;實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，建立這種通道后FEV1顯著增加(約83%)?，F(xiàn)在，活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還在進(jìn)行中。Rendina等〔28〕實(shí)驗(yàn)性的將此方法應(yīng)用于人體的體內(nèi)。他們實(shí)驗(yàn)的目的是研究旁路通氣法的操作過程應(yīng)用于肺氣腫患者體內(nèi)是否安全可行。10例因?yàn)榉伟┒鴮⒁蟹稳~切除術(shù)的患者和5例因?yàn)榉螝饽[而將要行肺移植到患者自愿接受了實(shí)驗(yàn)。29個(gè)旁路在肺葉切除術(shù)的患者體內(nèi)建立，18個(gè)旁路在肺移植的患者體內(nèi)建立。在肺葉切除術(shù)的患者中有2例輕微出血，局部吸引并使用腎上腺素后很快控制，無意外發(fā)生。肺移植的患者旁路操作過程無出血。實(shí)驗(yàn)證明氣道旁路操作可以在人體內(nèi)安全的實(shí)施。此項(xiàng)結(jié)果為旁路通氣在肺氣腫患者應(yīng)用提供了支持，也給為此研究的學(xué)者帶來了進(jìn)一步研究提供了依據(jù)。旁路通氣法是一種非常有創(chuàng)意的微創(chuàng)方法。通過在大氣道與肺實(shí)質(zhì)之間建立低阻力通道，有效地減少了殘氣量，改善了通氣〔29〕?，F(xiàn)在國(guó)外已經(jīng)有公司開始研制相應(yīng)的設(shè)備專供此用。2006年末國(guó)外已經(jīng)開展了多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。目前盡管該方法還處于實(shí)驗(yàn)階段，但是其操作簡(jiǎn)單、定位準(zhǔn)確、安全有效的特點(diǎn)，使其成為一種很值得期待的方法。

4 展望

BLVR是一個(gè)新興的技術(shù)，它為重度肺氣腫患者的治療開辟了一條新的微創(chuàng)的道路。BLVR以微創(chuàng)，拓寬適應(yīng)證，降低并發(fā)癥，節(jié)省住院費(fèi)用而展現(xiàn)出它良好的發(fā)展前景。它顯示出了強(qiáng)勁的優(yōu)勢(shì)及巨大的應(yīng)用潛力。相信隨著BLVR的臨床應(yīng)用及經(jīng)驗(yàn)積累，它將日趨成熟，為晚期肺氣腫患者帶來治療機(jī)會(huì)。

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