復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤再手術(shù)療效的影響因素分析

鐘鳴谷 牟永告 張湘衡 賽克 陳忠平

腦膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的35.26%～60.96%(平均44.69%)，是最常見的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤[1]。由于其浸潤性生長、與正常腦組織分界不清、手術(shù)根治率低等特點，目前主張手術(shù)配合放、化療的綜合治療方案[2]。既往由于受到手術(shù)條件的限制，復(fù)發(fā)者經(jīng)再次手術(shù)后的生存率和生存質(zhì)量均不滿意。近年隨著顯微神經(jīng)外科技術(shù)的普及，越來越多的學(xué)者嘗試、主張積極再手術(shù)治療，并取得了較好的療效?，F(xiàn)將我院自2003年1月至2011年2月經(jīng)再次手術(shù)并獲得隨訪資料的復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者42例總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般情況 納入本組病例均為影像學(xué)上擬診復(fù)發(fā)、且伴有明顯顱高壓或神經(jīng)功能障礙、需要手術(shù)挽救生命或延緩神經(jīng)功能障礙進展者，其中男23例，女19例，再次手術(shù)時年齡5～63歲，平均(37.5±14.1)歲。再次手術(shù)前以顱高壓癥狀及局灶性神經(jīng)功能損害表現(xiàn)為主，包括頭痛29例(69.0%)，惡心嘔吐 9 例(21.4%)，肢體運動障礙19例(45.2%)，癲癇發(fā)作 10例(23.8%)，失語 6例(14.3%)，視力減退 6例(14.3%)，共濟失調(diào) 5例(11.9%)，記憶力下降、反應(yīng)遲鈍等4例(9.5%)。

1.2 生活質(zhì)量評估方法 采用卡氏預(yù)后評分系統(tǒng)(Karnofsky Performance Status，KPS)評價。再手術(shù)前 KPS為 50～90分，平均(74.5±11.7)分，根據(jù)生活自理情況，分為兩組：①KPS＜70分(生活需人幫助)者11例，②KPS≥70分(生活基本自理)者31例。術(shù)后1～4周出院時再次評估KPS情況，作為再次術(shù)后KPS評分。

1.3 病理診斷標準 本組患者病理分級根據(jù)WHO 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(2007)標準[3]。初次手術(shù)時，WHOⅠ～Ⅱ級15例，WHOⅢ～Ⅳ級27例。再次手術(shù)后，Ⅰ～Ⅱ級9例，Ⅲ～Ⅳ級33例，其中6例再次術(shù)后病理由低級別轉(zhuǎn)化為高級別。

1.4 再次手術(shù)情況 發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)時距初次手術(shù)的時間(本文圖表中簡稱為間隔時間)為3～132個月，平均(20.7±3.7)個月，5例接受了 3次手術(shù)，1例接受了5次手術(shù)。全部病例在手術(shù)顯微鏡下切除病灶，42例中18例為次全或大部分切除，24例為全切除。

1.5 再次手術(shù)術(shù)中、術(shù)后輔助治療情況 術(shù)中Ommaya囊植入后行生物及免疫治療9例(征得患者知情同意后施行)；術(shù)后輔助化療25例，方案初期以DDP+VM-26為主，近年應(yīng)用TMZ標準及小劑量方案者較多；再次術(shù)后行γ-刀治療2例。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0 for Windows處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示；手術(shù)前、后KPS改變情況比較采用配對t檢驗；以Cox Regression評估影響預(yù)后的因素。檢測水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果 再次術(shù)后生存期為2～87個月，平均(21.2±3.7)個月，其中 12例生存期≥24個月，6例患者生存期≥60個月。單因素分析提示術(shù)前KPS評分、初次術(shù)后的病理級別、再次手術(shù)切除程度、發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)時距初次手術(shù)的時間、再次術(shù)后加用輔助治療等可能是再次手術(shù)后生存期的影響因素(表1)。

2.2 多因素分析結(jié)果 COX回歸分析提示再次手術(shù)前KPS評分高，發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)時距初次手術(shù)的時間長是預(yù)后的保護性因素，相對危險度(relative risk，RR)＜1；再次術(shù)后的病理分級高為影響預(yù)后的危險因素(RR＞1)，見表2。

2.3 再次術(shù)后功能改善情況 再手術(shù)后KPS為50～100分，平均為(82.3±11.6)分，其中 KPS提高10分有19例，提高20分有6例，提高30分有2例，KPS分值無變化有13例，KPS分值下降 2例。KPS評分較手術(shù)前(74.5±11.7)分有提高(t＝-4.857，P ＜ 0.05)。

2.4 再次手術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥 再次術(shù)后無手術(shù)相關(guān)的死亡病例，2例出現(xiàn)切口愈合不良，1例出現(xiàn)皮下積液，1例出現(xiàn)肺部感染。

3 討論

3.1 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的特點 膠質(zhì)瘤細胞的擴散以向周圍組織浸潤為主，在磁共振灌注成像(perfusionweighted imaging，PWI)上，膠質(zhì)瘤、特別是高級別膠質(zhì)瘤實際病灶范圍遠較MR增強上所見為廣泛，因此除WHOⅠ級認為屬良性、徹底切除可治愈外，Ⅱ～Ⅳ級即使鏡下全切除、配合術(shù)后輔助放化療，也常遺留浸潤的腫瘤細胞而致復(fù)發(fā)。本組初次病理Ⅰ級者2例，由于腫瘤靠近功能區(qū)，1例行次全切除，另1例大部切除，術(shù)后未行輔助治療，分別于2.5年和半年內(nèi)復(fù)發(fā)接受再手術(shù)。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)多在原位，轉(zhuǎn)移至遠隔部位機率低[4]，本組復(fù)發(fā)灶在原位者39例(92.8%)。復(fù)發(fā)后腫瘤的病理級別有增高的趨勢，有學(xué)者認為此種變化與基因組的改變有關(guān)[5]，本組復(fù)發(fā)后由低級別轉(zhuǎn)為高級別者6例，占初發(fā)低級別組6／15。

3.2 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的手術(shù)適應(yīng)證 早至上世紀八十年代，便有學(xué)者提出再次手術(shù)可以作為膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后的挽救性治療手段，但直至最近，尚未有嚴格的前瞻性、隨機對照臨床研究比較手術(shù)與非手術(shù)區(qū)別，即便在目前已完成的回顧性分析資料中，出于倫理學(xué)考慮，再手術(shù)者大多也接受了再手術(shù)后的放療和(或)化療，因此單獨手術(shù)的療效缺乏大規(guī)模樣本資料分析。Barker等[6]在前瞻性、非隨機對照研究中，46例患者接受了再手術(shù)+術(shù)后1種輔助治療(85%為化療)，130例患者接受非手術(shù)常規(guī)治療，結(jié)果提示手術(shù)／非手術(shù)中位生存期36周／23周，接受手術(shù)組術(shù)后生存期的延長有明顯統(tǒng)計意義。Guyotat等[7]的回顧性研究也證實了再次手術(shù)在挽救性治療中的意義；而Mandl等[8]的回顧性分析中9例單純接受手術(shù)者，其生存期低于單純接受化療或立體定向放療的12例患者，但限于病例數(shù)，其結(jié)論缺乏說服力；Brem 和 Bleehen[9-10]的資料則提示手術(shù)+化療組與單純化療組的生存期基本一致。目前較為一致的觀點是對于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤，再次手術(shù)+術(shù)后輔助放化療的生存時間優(yōu)于單純手術(shù)或放、化療[8]。但鑒于手術(shù)本身具有一定的風(fēng)險、并發(fā)癥，病例的選擇將會影響患者術(shù)后的療效及預(yù)后[8]。本文結(jié)合我科資料，總結(jié)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤再手術(shù)的適應(yīng)證。

患者再次手術(shù)前的功能狀態(tài)(即KPS評分)與手術(shù)后生存時間關(guān)系密切，患者的術(shù)前功能狀態(tài)越好生存期越長。本組中諸因素分析提示術(shù)前KPS≥70者術(shù)后生存時間較KPS＜70者長(P＜0.05)，與文獻報道的基本一致[11]。經(jīng)多因素分析，提示術(shù)前KPS評分高為較強的預(yù)后保護因素。從表2中可看出腫瘤的惡性程度與生存期亦有明顯的關(guān)系，低級別腫瘤再手術(shù)后生存時間長，故對于低級別復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤患者應(yīng)積極再手術(shù)治療。單因素、多因素分析均提示發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)時距初次手術(shù)的時間也是可靠的預(yù)后參考指標。本組中間隔時間≥6個月組，術(shù)后平均生存時間為37.3個月，間隔時間＜6個月組，術(shù)后平均生存時間為8.9個月，多因素分析提示間隔時間長為預(yù)后的保護性因素。復(fù)發(fā)的間隔時間與腫瘤的組織特性、上次手術(shù)切除程度密切相關(guān)，間隔時間長，說明腫瘤生長緩慢，病理級別低，故生存時間較長。綜上，我們認為對于有顱高壓和(或)神經(jīng)功能進行性惡化、影像學(xué)提示有復(fù)發(fā)者，如其術(shù)前神經(jīng)功能評價較好(KPS≥70)，初次手術(shù)病理為低級別(WHOⅠ～Ⅱ級)膠質(zhì)瘤，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時距離初次手術(shù)之間隔時間較長(≥6月)的患者應(yīng)積極考慮再手術(shù)，而初次病理級別即為WHOⅣ級，短期內(nèi)復(fù)發(fā)，一般情況較差者再次手術(shù)要慎重；對于累及功能區(qū)者，制定再次手術(shù)方案時也要謹慎，以避免術(shù)后的生活質(zhì)量下降。

3.3 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤再手術(shù)治療的體會 相對于初發(fā)病灶，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤再手術(shù)有其特點，臨床實踐中我們體會如下：①開關(guān)顱：開顱時一般可按原切口，若病變范圍過大或考慮要行去骨瓣減壓，可適當擴大切口，但皮瓣的設(shè)計要注意保證血供。再次手術(shù)硬膜外組織多粘連緊密，層次不清，分離要小心謹慎；關(guān)顱時硬腦膜主張嚴密縫合，修補應(yīng)以自體材料為好；②病灶切除程度：以往對于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤再次手術(shù)時病灶切除程度尚有爭議，近年來隨著顯微外科應(yīng)用和影像技術(shù)的提高，多數(shù)學(xué)者主張盡可能多的切除腫瘤以求延緩病灶復(fù)發(fā)時間[12-14]。我們認為再次手術(shù)時要在保護功能的前提下盡可能多的切除腫瘤。③顯微技術(shù)及術(shù)前影像的應(yīng)用：腫瘤切除應(yīng)當在手術(shù)顯微鏡下完成，鏡下光線充足，術(shù)野清晰，可較準確地辨別正常與腫瘤組織，亦可更好地保護重要組織結(jié)構(gòu)。對于已行放療者，術(shù)中常難以確定腫瘤組織與放射性壞死，有條件者術(shù)前行PWI、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、正電子發(fā)射體層攝影(position emission tomography，PET)等檢查，以幫助判斷病變性質(zhì)、累及范圍等[15]。術(shù)中多次送檢快速冰凍，根據(jù)結(jié)果決定切除的范圍亦是較好的方法。對于靠近功能區(qū)的腫瘤，建議常規(guī)施行血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygenation level dependent-MRI，BOLD-MRI)、 彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等功能MR檢查以利于制定手術(shù)方案。術(shù)中電生理監(jiān)測及導(dǎo)航設(shè)備也有利于功能區(qū)及深部病灶的定位和切除，有條件的單位可應(yīng)用。膠質(zhì)瘤中除WHOⅠ級被認為是良性病變、術(shù)后極少復(fù)發(fā)外，其他大多會復(fù)發(fā)。我們體會術(shù)后患者定期復(fù)查顱腦MRI，能盡早發(fā)現(xiàn)異常，對可疑復(fù)發(fā)者，加做MRS、PWI及PET／CT等檢查參考鑒別。根據(jù)病灶大小、顱內(nèi)壓、既往治療及病人的一般情況決定是否再手術(shù)、手術(shù)時機。再手術(shù)者，我們建議術(shù)中最大限度切除腫瘤，術(shù)后再輔以放(初次未行放療者或立體定向放療)、化療(推薦替莫唑胺標準或小劑量方案)或其他治療，可以有效提高患者的中位生存期及5年生存率[16]，本組中再次術(shù)后應(yīng)用化療等輔助治療，其術(shù)后平均生存時間優(yōu)于單純手術(shù)組。相信隨著影像診斷及治療方法的革新，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的預(yù)后將會得到進一步改善。

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