中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展

鐘保恒

廣西柳州食品藥品檢驗(yàn)所，廣西 柳州 545006

近年來，有關(guān)中藥毒性反應(yīng)的報(bào)道屢見不鮮，使人們對中藥的質(zhì)疑越來越嚴(yán)重，很大程度上影響了中醫(yī)藥的發(fā)展，加之國外對中藥毒性反應(yīng)的夸大，嚴(yán)重阻礙了中藥國際化的進(jìn)程。許多有毒中藥對于某些重癥及疑難雜癥有著顯著療效，但由于其毒性反應(yīng)的出現(xiàn)，致使其應(yīng)用受到很大限制，甚至有些藥從此慘遭停用，這對于某些疑難重癥的治療，以及中藥資源日益匱乏的局勢都非常不利。因此，正確認(rèn)識中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，明確毒性成分，對于合理安全應(yīng)用有毒中藥，充分發(fā)揮中醫(yī)藥療效，擴(kuò)大中藥藥用資源，有著非常重大的現(xiàn)實(shí)意義。

1 中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)

1.1 馬兜鈴酸類

1.1.1 含有馬兜鈴酸的中藥品種

馬兜鈴酸是硝基菲羧酸，具有很強(qiáng)的生理作用，含馬兜鈴酸的中藥材可引起腎損害［1］。含有馬兜鈴酸植物品種有，馬兜鈴酸屬有馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤、朱砂蓮、尋骨風(fēng);細(xì)辛屬有細(xì)辛，杜衡;木通屬有木通;鐵線蓮屬有川木通、威靈仙;風(fēng)龍屬有青風(fēng)藤;千金藤屬有防己;川木香屬有川木香;蝙蝠葛屬有北豆根;云木香屬有木香［2］。

1.1.2 馬兜鈴酸的毒性作用

早期發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸類化合物可以抑制腫瘤細(xì)胞，因其對肝、腎的毒性而放棄。后又發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛、消炎、祛痰、利尿、調(diào)節(jié)血壓、抗生育活性等作用以及可預(yù)防化、放療引起的白細(xì)胞減少，因此在臨床上得到廣泛應(yīng)用。然而，在使用過程中，發(fā)現(xiàn)含馬兜鈴酸的中藥可引起以寡細(xì)胞性纖維化為特點(diǎn)的馬兜鈴酸腎病，現(xiàn)已在許多國家停止使用。在研究馬兜鈴酸腎病的過程中觀察到馬兜鈴酸具有致癌性，部分患者在進(jìn)入慢性腎功能衰竭期后，常并發(fā)泌尿系統(tǒng)腫瘤，而在未出現(xiàn)終末期腎病之前，可發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移的泌尿系統(tǒng)腫瘤［3］。

1.2 生物堿類

1.2.1 含有生物堿類的中藥品種

此類中藥很多，如含烏頭堿的川烏、草烏、附子、天雄、雪上一枝蒿等;含雷公藤堿的雷公藤和昆明山海棠;含番木鱉堿的馬錢子;含莨菪堿的曼陀羅、洋金花;含苦楝堿的苦楝子;含麻黃堿的麻黃;含秋水仙堿的光慈菇和山慈菇等［4］。

1.2.2 生物堿類毒性成分的毒性作用

川烏、草烏、附子、關(guān)白附等，所含的烏頭堿可使中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)先興奮后抑制，直至麻痹，最終導(dǎo)致心律失常。雷公藤、昆明山海棠等所含的雷公藤堿，可引起視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變使肝臟、腎臟、心臟出血與壞死。馬錢子含的番木鱉堿對中樞神經(jīng)有極強(qiáng)的興奮作用，中毒量則抑制呼吸中樞。洋金花所含莨菪堿、東莨菪堿的毒性主要累及神經(jīng)系統(tǒng)，對周圍神經(jīng)的作用為阻斷M膽堿反應(yīng)系統(tǒng)，而有對抗乙酰膽堿對其所產(chǎn)生的毒蕈堿樣作用，有抑制或麻痹迷走神經(jīng)等副交感神經(jīng)作用。麻黃所含的麻黃堿對大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下各中樞有興奮作用，大劑量時可以引起心臟的抑制［5］。光慈菇和山慈菇等所含的秋水仙堿堿在體內(nèi)化合成氧化二秋水仙堿，對消化道、泌尿系統(tǒng)可產(chǎn)生嚴(yán)重的刺激癥狀，抑制神經(jīng)系統(tǒng)，使中樞麻痹，使觸覺不敏感，增加中樞抑制藥的敏感性，降低體溫，抑制呼吸中樞，引起呼吸活動障礙，增強(qiáng)對擬感神經(jīng)藥物的反應(yīng)收縮管和通過血管中樞的興奮作用，引起高血壓［4］。

1.3 強(qiáng)心甙類

1.3.1 含強(qiáng)心甙中藥

強(qiáng)心甙類在夾竹桃科、百合科、蘿藦科、十字花科、?？?、衛(wèi)矛科植物中較普遍。常見的含強(qiáng)心甙的中藥有羅布麻、羊角拗、鈴蘭、冰涼花、萬年青、見血封喉、夾竹桃、北五加皮、杠柳、蟾酥、玉竹、白屈菜、葶藶子等［6］。

1.3.2 強(qiáng)心甙毒性作用

強(qiáng)心甙是一類對心肌有興奮作用，具有強(qiáng)心生理活性的成分。它由強(qiáng)心甙元與糖結(jié)合而成，分子中有一個C17位被不飽和內(nèi)酯環(huán)取代的甾體母核。強(qiáng)心甙的主要作用是延長傳導(dǎo)時間，興奮心肌，增加心肌輸出量，但過量服用使心臟機(jī)能發(fā)生收縮性停止而導(dǎo)致死亡。許多植物所含強(qiáng)心甙中含的對心臟有顯著作用的甾體甙類，其能使心肌收縮增強(qiáng)，心率減慢。其共同特點(diǎn)是小劑量有強(qiáng)心作用，較大劑量或長時間應(yīng)用可致心臟停搏。誤用或配伍成份中劑量過高、服用量過大、服藥時間過長等可造成含強(qiáng)心甙類中藥的中毒。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，具體表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、心律失常、心肌損害，神經(jīng)及精神癥狀，尿少、視覺異常等，最終因心律失常而死亡［7］。

1.4 毒蛋白

毒性成分為毒性蛋白的中藥有［8］:白扁豆、苦楝子、蒼耳子、相思子、蓖麻子等。這類植物性蛋白均為細(xì)胞毒，通過抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)等生物大分子合成而殺死細(xì)胞，對肝腎毒性較大。中毒癥狀亦相似，急性中毒最終死于呼吸衰竭。如川楝 (苦楝)全株有毒，主要成分苦楝素，既是有毒成分，又是有效成分，為一種毒性蛋白。其毒性作用能使大腦皮層麻痹，而致皮層下中樞的抑制解除，因而出現(xiàn)迷走中樞神經(jīng)興奮、繼而麻痹。對胃腸道有較強(qiáng)烈的刺激性，能使胃粘膜發(fā)生水腫、炎癥、膿腫及潰瘍。對心肌有毒害，出現(xiàn)異位節(jié)律及房室傳導(dǎo)阻滯，甚至發(fā)生休克及周圍神經(jīng)炎，或因急性循環(huán)衰竭而死亡。對肝腎有小同程度的毒害作用，可致肝、腎等內(nèi)臟出血。這主要是苦楝素的毒性作用，也可能為藥物中某種毒素作用及與機(jī)體的敏感性增高有關(guān)。

1.5 氫甙類

毒性成分為氫甙類的中藥有［8］:白果、苦杏仁、桃仁、郁李仁、批把仁、火麻仁等。此類中藥均含有氰甙，可水解成氰離子及氫氰酸，其中氫氰酸有劇毒，是一種強(qiáng)烈的細(xì)胞毒物質(zhì)，少量的有顯著治療作用，而較大量的氫氰酸對延續(xù)脊髓生命中樞有先興奮后麻痹，且抑制體內(nèi)酶的活性，阻礙新陳代謝，引起組織窒息而中毒，甚至引起死亡，人的致死量約為0.05g。

1.6 雷公藤內(nèi)醋醇類

衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤和昆明山海棠的根皮及根均含有毒成分雷公藤內(nèi)酯醇，又名雷公藤甲素。雷公藤毒性最大一般認(rèn)為服雷公藤葉2～3片即可中毒，中毒癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要有頭痛、頭暈、四肢發(fā)麻、乏力，進(jìn)一步發(fā)展為煩燥不安，精神亢進(jìn)，幻覺，嚴(yán)重者可有陣發(fā)性強(qiáng)直性驚厥。消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)主要有口唇、食道和腸胃等粘膜廣泛散在性出血糜爛和壞死，惡心嘔吐，強(qiáng)烈腹痛，腹瀉，大便中有血和粘膜的壞死組織，胃部有燒灼感中毒，后期還可有肝臟腫大。對心血管、呼吸系統(tǒng)也有一定毒性［9］。

1.7 強(qiáng)心甾體類

兩棲綱無尾目蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的耳后腺及皮膚腺所分泌的白色漿液，經(jīng)加工制成的蟾酥，為重要強(qiáng)心藥之一。其強(qiáng)心成分屬強(qiáng)心甾體化合物。其結(jié)構(gòu)為類似強(qiáng)心甙元而有毒性的蟾毒配基類化合物。中毒癥狀出現(xiàn)時間多在30～60分鐘后，首先有上腹不適，繼則惡心嘔吐，口唇青紫，四肢發(fā)麻，頭昏嗜睡，甚至昏迷、心悸、心慌，以至休克，多數(shù)病人有心動過緩伴心律不齊及不同程度的房室或竇房傳導(dǎo)阻滯［9］。

1.8 有毒重金屬類

重金屬中對人體毒害最大的有:鉛、汞、砷、鎘等。這些重金屬在水中不能被分解，人飲用后毒性放大，與水中的其他毒素結(jié)合生成毒性更大的有機(jī)物。

1.8.1 含鉛中藥

有密陀僧、廣丹、鉛粉等。鉛是多親和性毒物，主要損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)。急性中毒者多以消化道癥狀為主。慢性中毒者多為積蓄中毒，多發(fā)性神經(jīng)炎、腹絞痛、貧血、腦水腫等。

1.8.2 含汞中藥

如朱砂、輕粉、水銀等。汞為一種原漿毒，汞化物對人體有強(qiáng)烈的刺激性和腐蝕性，并能抑制多種酶的活性，引起中樞神經(jīng)與植物神經(jīng)功能紊亂，如水銀、輕粉、朱砂等中毒后可出現(xiàn)精神失常，胃腸道刺激癥狀及消化道出血，甚至急性腎功能衰竭。含汞劑中藥對腎臟的損害最為突出，汞劑經(jīng)呼吸道吸入，消化道吸收，外用通過皮膚，粘膜等途徑侵入人體。汞鹽被吸收入血后，以腎臟蓄積最多，肝臟次之。最小致死量為70mg。

1.8.3 含砷中藥

如砒霜、雄黃等，砷為細(xì)胞原漿毒，作用于機(jī)體酶系統(tǒng)，抑制酶蛋白的疏基便失去活性，阻礙細(xì)胞氧化和呼吸，而且損害神經(jīng)細(xì)胞，使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各種病變，如砒石(紅砒、白砒)成分為三氧化二砷，雄黃含硫化砷，砷可由呼吸、消化道進(jìn)入體內(nèi)，急性中毒者有口腔、胃腸道粘膜水腫、出血、壞死等。砷化物主要經(jīng)腎臟排泄，無機(jī)砷在排出前于體內(nèi)呈甲基化，可加重腎損害。成人中毒量為10mg，致死量為0.1～0.2g。

2 毒性物質(zhì)合理控制及應(yīng)用

有毒中藥的有效成分，有效量、極量、致死量等均比較接近，而其毒性成分有的是無效有毒成分，絕大部分多為有毒有效成分，具有較好的治療效果，但臨床藥用極不安全，難以控制劑量。故有必要了解有毒中藥的毒性成分的合理控制與應(yīng)用，及有毒中藥的炮制“解毒”。從而有效地防止因藥致病和避免中藥中毒，使有毒中藥安全、有效地用于臨床。

2.1 提高對有毒中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的認(rèn)識

有毒中藥所含毒性成分的類型和含量決定毒性的大小，其使用劑量是決定有毒中藥是否毒害人體的重要因素。每一種中藥都有合理的使用劑量，有毒中藥也是如此，若在其安全合理的用量范圍內(nèi)應(yīng)用，不會產(chǎn)生毒性，如用量超出人體的最大耐受量即可產(chǎn)生毒性反應(yīng)。所以要客觀評價有毒中藥的毒性作用與治療作用，充分認(rèn)識有毒中藥的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，正確認(rèn)識和充分了解含毒中藥的大毒、有毒、小毒的藥理作用，系統(tǒng)地對有毒中藥進(jìn)行安全性評價，才能正確使用有毒中藥。

2.2 正確控制有毒中藥的使用劑量

用量是決定含毒中藥能否毒害人體的關(guān)鍵，含大毒中藥治療量與中毒量很相近，應(yīng)嚴(yán)格掌握、控制使用劑量，稱量也應(yīng)準(zhǔn)確無誤。有毒中藥毒性較強(qiáng)，應(yīng)從小劑量開始逐漸增加，并應(yīng)根據(jù)患者年齡、性別、個體差異及病情變化等情況，隨癥增減，控制好用藥劑量。含小毒中藥在應(yīng)用時應(yīng)注意不能長期服用或超劑量使用，防止毒性成分在體內(nèi)蓄積。

2.3 依法炮制

中藥所含毒性成分通過加工炮制和炮制輔料的作用后，可降低藥物的毒性或副作用。如川烏、草烏等烏頭類毒性中藥含有雙酯型二萜生物堿，毒性較大，經(jīng)過加工炮制或經(jīng)水長時間煎煮后就可使雙酯型生物堿水解成單酯型生物堿，毒性就大大降低。巴豆瀉下作用劇烈，去油后毒性降低;朱砂含汞、雄黃含砷都有毒，水飛后可使藥物純凈，降低毒性等。毒性中藥依法炮制后，都能達(dá)到減毒的目的。

3 中藥配伍降低毒性

中藥配伍可降低中藥的毒性。呂立勛［10］等通過采用紫外分光光度法測定附子中的烏頭堿含量，研究常用配伍藥對附子中烏頭堿含量的影響。研究得出，白附子與干姜、甘草共煎后烏頭堿含量明顯下降，毒性降低。雷公藤的毒性眾所周知，高克斌［11］等研究表明經(jīng)過按規(guī)律配伍后，可以減輕雷公藤的毒性，并且擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍。此外，經(jīng)研究表明［12］，黃藥子與當(dāng)歸配伍，當(dāng)歸對黃藥子起到減毒抑毒作用。

4 問題與展望

近年來接二連三地出現(xiàn)中藥不良反應(yīng)事件正不斷沖擊著中藥產(chǎn)業(yè)，也同時改變著消費(fèi)者“藥食同源、中藥無毒”的觀念。更有甚者，一部分人對中藥毒性的認(rèn)識從一極端走向另一個極端。正確認(rèn)識這些有毒中藥的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)和其毒理作用，并加以其合理控制和應(yīng)用，對于我們增強(qiáng)慎重應(yīng)用毒性中藥的意識，預(yù)防中藥中毒，充分發(fā)揮中醫(yī)藥療效，擴(kuò)大中藥藥用資源有著十分重要的意義。要預(yù)防中藥的中毒，還需加強(qiáng)藥政管理，規(guī)范中藥材品名，強(qiáng)化質(zhì)量控制，加強(qiáng)毒性中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效學(xué)研究、安全性評價及藥代動力學(xué)研究，逐步明確各種毒性藥物的安全劑量、中毒劑量、毒性反應(yīng)及解救措施，使毒性藥物的使用規(guī)范化。

［1］Wei Li，Runkai li，Rapid Determination of Aristolochic Acids I and II in Some Medicinal Plants by High－Performance Liquid Chromatography［J］.Chromatographla，2004，59:233－236.

［2］蔣貴仲，陳靈.中藥中馬兜鈴酸的毒性研究進(jìn)展［J］.中國農(nóng)學(xué)通報(bào)，2008，24(9):84－87.

［3］梁世凱，馬兜鈴酸致癌性研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué) (泌尿系統(tǒng)分冊)，2005，25(2):256－260.

［4］劉桂菊，于先美.常用含生物堿類中藥的毒性［J］.青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2002，34(4):307－309.

［5］朱曉平.試述中藥的毒性成分及其毒理作用［J］.湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，9(11):48.

［6］歐陽敏，馮上舒.含強(qiáng)心甙類中藥中毒的檢測方法［J］.湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2001，7，7(7):386－387.

［7］陳昌水.夾竹桃根皮煎服致重度中毒1例報(bào)告［J］.中國藥物濫用防治雜志，1997，16(4):36.

［8］楊倉良等.毒藥本草［M］.北京:中國中醫(yī)藥出版社，1993:678.

［9］謝宗萬，梁愛華.毒藥近緣品種毒性毒理近似論［J］.中國中藥雜志，1995，20(3):131－133.

［10］呂立勛，趙琳琳等.附子與干姜、甘草配伍使用后烏頭堿含量的變化研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(10):1250－1251.

［11］高克斌，梁亞紅等.自擬補(bǔ)心益氣湯結(jié)合涌泉穴按摩治療失眠110例療效觀察［J］.中醫(yī)中藥，2011，18(10)96－97.

［12］于棟華.黃藥子配伍當(dāng)歸的減毒及機(jī)理的研究［J］.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2007.