擴(kuò)張型心肌病病因研究

劉大忠

云南省普洱市思茅區(qū)人民醫(yī)院，云南 普洱 665000

擴(kuò)張型心肌病 (dilated cardiomyopathy，DCM)是除冠心病和高血壓以外導(dǎo)致心力衰竭的多發(fā)病因之一。至今尚無特異性治療方法，預(yù)后極差。國外曾報(bào)道5年病死率約50%［1]。國內(nèi)報(bào)道，2年病死率為41.2%，5年病死率為65.3%［2]。近年來，其發(fā)病率在我國有逐漸升高的趨勢(shì)。因此，加強(qiáng)對(duì)DCM發(fā)病機(jī)制和臨床診療研究，加深對(duì)DCM在基礎(chǔ)與臨床上進(jìn)展的認(rèn)識(shí)，對(duì)提高DCM診療水平很有裨益。本文擬結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，就DCM病因，發(fā)病機(jī)制，簡(jiǎn)要概述。目前已知的DCM發(fā)病機(jī)制包括:遺傳因素、病毒感染、免疫反應(yīng)、機(jī)械壓力和中毒等。

1 家族性擴(kuò)張型心肌病 (FDCM)

DCM患者中20%-50%有基因變異和家族遺傳背景［3]。提示遺傳缺陷在特異性DCM的發(fā)病過程中具有重要作用。到目前為止，在擴(kuò)張型心肌病家系中采用候選基因篩查和連鎖分析策略已經(jīng)定位362個(gè)染色體位點(diǎn)與該病相關(guān)，并已經(jīng)從中成功鑒定出了322個(gè)致病基因，其中90%FDCM的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，染色體連鎖遺傳約占5%～10%，其他遺傳方式如常染色體隱性遺傳和線粒體遺傳的患者也有少量報(bào)道［4]。在變異的基因中主要是心肌細(xì)胞肌小節(jié)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)蛋白成分，其次為通道和調(diào)節(jié)蛋白新的變異基因。目前在我國基因篩選和診斷尚未應(yīng)用于臨床DCM領(lǐng)域。預(yù)計(jì)基因診斷方法和篩選將可能成為以后DCM評(píng)估的重要途徑。

2 病毒感染與DCM的關(guān)系

病毒性心肌炎中部分患者可轉(zhuǎn)變?yōu)镈CM。常見的病毒有:柯薩奇B病毒、流感病毒、腸道病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、丙型肝炎病毒及HIV。病毒持續(xù)感染對(duì)心肌組織的持續(xù)損害及其誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的心肌組織損傷是病毒性心肌炎進(jìn)展為DCM的一個(gè)重要機(jī)制［5]。病毒持續(xù)感染的可能機(jī)制是發(fā)生了免疫逃避，病毒基因發(fā)生了突變，是病毒結(jié)構(gòu)蛋白水平低下，降低了完整的感染性病毒顆粒的形成，不能激活集體的免疫反應(yīng)而發(fā)生免疫逃避，持續(xù)感染導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)的破壞或干擾心肌興奮一收縮偶聯(lián)降低心肌收縮功能，心肌的進(jìn)行性破壞導(dǎo)致慢性病毒性心肌炎向DCM進(jìn)展。

3 免疫反應(yīng)

用分子生物學(xué)方法檢測(cè)DCM患者血清中抗心肌肽類抗體，如抗心肌線粒體ADP/ATP載體抗體、抗肌球蛋白抗體、抗β1受體抗體、抗M2膽堿能受體抗體陽性以及血清cTNT，cTNI升高，也有助于作為DCM的輔助診斷方法，并與DCM心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)。而由于DCM的心肌組織病理缺乏特異性，心內(nèi)膜活檢對(duì)DCM的診斷價(jià)值有限。

3.1 抗ADP/ATP載體抗體介導(dǎo)心肌損傷

Schwimmbeck等［6]通過分析氨基酸序列發(fā)現(xiàn)ADP/ATP載體蛋白氨基酸序列27-36位與CVB3病毒外殼蛋白的第1218-1228位氨基酸序列相似，抗ATP/ADP載體抗體和抗CVB3病毒抗體均可以與天然ADP/ATP載體蛋白結(jié)合，引起免疫反應(yīng)。此外抗ADP/ATP載體抗體可以與心肌細(xì)胞膜鈣離子通道結(jié)合，激活心肌細(xì)胞膜鈣通道，增強(qiáng)鈣內(nèi)流和延長鈣通道開放時(shí)間，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載產(chǎn)生細(xì)胞毒性損害，導(dǎo)致DCM心肌損傷，維拉帕米可抑制該效應(yīng)。

3.2 抗肌球蛋白抗體的作用

目前有兩種爭(zhēng)論:一是k為抗肌球蛋白抗體，不是DCM的始因，而是心肌炎癥反應(yīng)的結(jié)果。試驗(yàn)者曾將高滴度肌球蛋白抗體血清過繼給心肌炎易感小鼠，受者并不產(chǎn)生心肌炎［7]。而汪朝輝等［8]研究證實(shí)心肌肌球蛋白和某些攻擊心肌的病毒蛋白具有類似片段，機(jī)體感染有關(guān)病毒后產(chǎn)生的抗體也會(huì)對(duì)機(jī)體正常心肌組織攻擊，從而產(chǎn)生自身免疫性心肌損害。以上爭(zhēng)論需進(jìn)一步論證。

抗β1受體抗體在DCM患者體內(nèi)的陽性檢出率是30%，抗M2受體抗體陽性檢出率是39%。它們引起心肌損傷的機(jī)制是抗β1受體抗體能激活受體的鈣通道，增加心肌ca2+［9]，導(dǎo)致鈣超載，引起心肌損害。抗M2受體抗體具有擬膽堿樣作用，可能降低由異丙腎上腺素引起的心室肌環(huán)磷酸腺苷濃度的增加，減慢心室壓力增加的最大速度，減慢心率。抗β1和M2受體抗體不僅能阻斷受體與特異性抗體的結(jié)合，而且對(duì)受體有激動(dòng)劑樣的效應(yīng)，可能干擾受體的正常調(diào)節(jié)功能，使β1受體下調(diào)及受體調(diào)節(jié)的代謝發(fā)生紊亂，引起心臟功能改變。

3.3 血清標(biāo)志物

血清標(biāo)志物-心肌肌鈣蛋白T(cTNT)是一種結(jié)構(gòu)蛋白，它將肌鈣蛋白-原肌球蛋白復(fù)合物附著于肌動(dòng)蛋白細(xì)肌絲上。當(dāng)心肌細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)其血濃度增高，cTNT是診斷心肌損傷的高敏感性、高特異性指標(biāo)。DCM病程中，血清cTNT增高常提示預(yù)后不良［10]。DCM患者心肌細(xì)胞變性的病理尚未完全明確，可能與使血管痙攣使心肌缺血誘發(fā)cTNT的釋放有關(guān)。在DCM患者中，即使在沒有出現(xiàn)明顯的心功能失代償及肺淤血，心衰的最后治療的情況下，血清cTNT仍然升高，考慮與此期心肌細(xì)胞變性現(xiàn)象仍在進(jìn)展有關(guān)。

4 免疫反應(yīng)與體內(nèi)多種細(xì)胞因子和激素的改變

免疫反應(yīng)還可以導(dǎo)致DCM患者體內(nèi)約20種細(xì)胞因子和多種激素水平發(fā)生改變［11]。如血清等滲性白細(xì)胞介導(dǎo)2受體 (SIL-2k)和腫瘤壞死因子 (TNF)水平升高，血漿內(nèi)激素 (ET)水平升高，血清胰島素抑生長因子-I(IGF-1)水平降低，血中三碘甲狀腺素 (T3)、生長激素(GH)、前列環(huán)素 (6-Keto-PGFIa)水平降低等。這些細(xì)胞因子和激素的改變直接參與了DCM心肌重塑的病理生理改變過程。

DCM多年來被稱為原發(fā)性即原因不明性心肌病，其臨床特點(diǎn)、病理學(xué)改變及診斷方法已得到共識(shí)，但臨床醫(yī)生現(xiàn)階段只能被動(dòng)治療多種并發(fā)癥，多數(shù)患者最終死于頑固性心功能不全。因此進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制對(duì)臨床及科研均十分重要，以期達(dá)到DCM早期預(yù)防、診斷及指導(dǎo)臨床治療。

［1]RichardsonP，Mckennna W ，Bristow W ，etal，Report of the 1995 World Organizaion/Intenational Society and federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathies［J].Circulation，1996， (3):841-842.

［2]馬文珠，張高南.心肌疾?。跰]，南京江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2000.

［3]Amara Me，Villard E，komajda M，etal Genetics of familial dilatedcaediomyopathy［J]，Ann Cardiol Angeiol(paris)，2005，54(3):151-156.

［4]DalakasMc，park，KY，Semino-Mora C，etal Desm In myopathy，a skeletal myopathy with cardiomyopathy cansed by mutations in the desm in gene［J].Engl I Med ，2000，342:772-780.

［5]WeignerM ，MorganJP .Causes of dilated cardiomyopathy［EB/ol].［2006-01-04].http://www.utdol.com.beckerproxy .wustledu/applica ../9710＆type=A＆ selected Title=1-2.

［6]Schwimmback PL，Schwimm back，NK，Schulthiss HP，etal.Mapping of antigenic determinants of the adeninenudeotide translocator and coxsackie B3 virus with synthetic peptides:use for the diagnosis of viral hear disease［J].Clin Immunol Immunopathol 1993，68:135-140.

［7]陶英，廖玉華，擴(kuò)張型心肌病的自身免疫發(fā)病機(jī)理［J].中國分子心臟病學(xué)雜志，2002，2(2):94-96.

［8]汪朝輝，廖天華，董繼華等肌球蛋白致自身免疫性心肌疾病的實(shí)驗(yàn)研究［J].中華心血管病雜志，2003，31(12):931-940.

［9]江儒之，劉唐威，伍偉鋒，擴(kuò)張型心肌病免疫功能該改變的研究［J].醫(yī)學(xué)綜述，2005，11(8):673-675.

［10]Arad M ，lahat H，F(xiàn)reimark D.Geneticideology of dilated cardiomyopathy［J].Isr Med AssocI，2005 ，7:392-396.

［11]Cleland J GF，Daubert JC，ErdmannE，etal.The effect of cardiac resynchronization on morbidity and moreality in heart failure［J].Eng1 J Med ，2005，352:1539-1549.