動(dòng)脈粥樣硬化的最新研究進(jìn)展

張曉明 賴 洵

昆明醫(yī)學(xué)院云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500

1 動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素

1.1 吸煙和大量飲酒

血管內(nèi)皮是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，它在調(diào)節(jié)血管平滑肌的弛張度，控制血小板的附著凝聚和局部血塊形成以及在血管的生長中發(fā)揮著重大作用。內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是AS的啟動(dòng)因素，長期吸煙對(duì)人的內(nèi)皮細(xì)胞有直接的毒性作用，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變［1]。過量飲酒則影響脂肪代謝。乙醇減慢脂肪酸氧化，可能有利于膳食脂質(zhì)的儲(chǔ)存，肝臟脂肪合成增多，使血清中三酰甘油含量增高，發(fā)生三酰甘油血癥的可能性增大［2]。因此，吸煙和長期大量飲酒可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

1.2 運(yùn)動(dòng)缺乏和肥胖

研究表明體力活動(dòng)是通過增加了內(nèi)皮前體細(xì)胞 (endothelial progenitor cells，EPCs)的產(chǎn)生和外周循環(huán)的EPCs量而產(chǎn)生NO依賴的抗細(xì)胞凋亡作用，從而減少心血管疾病的發(fā)生。反之，體力運(yùn)動(dòng)減少可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。肥胖可導(dǎo)致血漿三酰甘油及膽固醇水平的增高，肥胖者也常伴發(fā)高血壓或糖尿病，近年研究認(rèn)為肥胖者常有胰島素抵抗，因而動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率明顯增高［3]。

1.3 高血壓和高血脂

高血壓促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，多發(fā)生于大、中動(dòng)脈，包括心臟的冠狀動(dòng)脈、頭部的腦動(dòng)脈等這些要塞通道。高血壓致使血液沖擊血管內(nèi)膜，導(dǎo)致管壁增厚、管腔變細(xì)。管壁內(nèi)膜受損后易為膽固醇、脂質(zhì)沉積，加重了動(dòng)脈粥樣斑塊的形成［4]。

流行病學(xué)資料提示，血清膽固醇水平的升高與AS的發(fā)生呈正相關(guān)。隨著對(duì)脂蛋白研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)主要是低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)水平與AS的發(fā)生呈正相關(guān)［5]，其機(jī)理是LDL可以通過apoB100與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜下形成粥樣硬化斑塊。而高密度脂蛋白中的膽固醇 (HDL-C)是將膽固醇逆向運(yùn)輸至肝臟處理的，可降低機(jī)體膽固醇水平，從而抵抗動(dòng)脈粥樣硬化［6]。

1.4 炎癥

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥在動(dòng)脈粥樣病變中起著重要作用［9]。研究表明動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在巨噬細(xì)胞、活化T細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，生長因子、細(xì)胞因子和一些蛋白產(chǎn)物可以調(diào)整一系列影響粥樣斑塊形成的過程［7]。許多研究已明確表明斑塊內(nèi)炎癥是造成粥樣斑塊不穩(wěn)定的因素［8-9]。而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的腐蝕，斑塊破裂，與炎癥密切相關(guān)［10]。

1.5 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生與抗氧化之間失衡，從而導(dǎo)致組織的損傷［11]。在機(jī)體處于氧化應(yīng)激過程中時(shí)，ROS大量生成，對(duì)核酸、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)均可產(chǎn)生損傷，甚至引起細(xì)胞凋亡或壞死，進(jìn)而對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生影響。

1.6 遺傳因素

群體研究發(fā)現(xiàn)AS的遺傳率相當(dāng)高，常常高于50%［12]。常見的粥樣硬化型是由多基因遺傳控制的。以大鼠為模型的大量研究發(fā)現(xiàn)，有幾十個(gè)基因位點(diǎn)和脂蛋白的水平、體內(nèi)脂肪分布等發(fā)病因素緊密相關(guān)［13]。家族和雙胞胎的研究表明危險(xiǎn)因素之間的相互作用錯(cuò)綜復(fù)雜，遠(yuǎn)非簡單的疊加關(guān)系。和對(duì)單基因病變的研究相反，對(duì)導(dǎo)致常見粥樣病變的多基因的研究較難取得預(yù)期的結(jié)果，到目前為止病變過程尚未完全明了［14]。

2 動(dòng)脈粥樣硬化的病理變化

病變過程由輕至重，分為四期 。

2.1 脂紋

脂紋是動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變。主動(dòng)脈的粥樣硬化的脂紋9歲以下檢出率為11.5%，10～19歲為48.96%。肉眼觀主動(dòng)脈的脂紋常見于后壁及分支開口處，為帽針頭大小斑點(diǎn)，寬約1～2mm，黃色條紋，不隆起或微隆起于內(nèi)膜表面。鏡下，內(nèi)皮下有大量泡沫細(xì)胞。

2.2 纖維斑塊

肉眼觀，纖維斑塊為隆起于內(nèi)膜表面的灰黃色斑塊，隨著斑塊表層膠原纖維增生及玻璃樣變，斑塊逐漸變?yōu)榇砂咨?。鏡下，斑塊表面為一層纖維帽，有多量SMC及大量細(xì)胞外基質(zhì)組成。纖維帽之下有多少不等SMC、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞及細(xì)胞外脂質(zhì)及基質(zhì)。

2.3 粥樣斑塊

粥樣斑塊或稱粥瘤。肉眼觀，為明顯隆起于內(nèi)膜表面的灰黃色斑塊。切面，表層纖維帽為瓷白色，深部為黃色粥糜樣物。鏡下，纖維層趨于老化，膠原纖維玻璃樣變，SMC被分散埋藏在細(xì)胞外基質(zhì)中。深部為大量無完形物質(zhì)，其內(nèi)富含脂質(zhì)、膽固醇結(jié)晶、鈣化等。底部及邊緣為肉芽組織增生，外周有少許泡沫細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。

2.4 復(fù)合病變

2.4.1 斑塊內(nèi)出血:冠狀動(dòng)脈粥樣硬化出血。

2.4.2 斑塊破裂:形成潰瘍及有血栓形成，可造成膽固醇栓塞。

2.4.3 血栓形成:可引起器官動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致梗死。

2.4.4 鈣化:多見于老年人，鈣化灶可進(jìn)而發(fā)生骨化。

2.4.5 動(dòng)脈瘤或夾層A瘤形成:若破裂可致死。

3 動(dòng)脈粥樣硬化的治療

隨著人們對(duì)AS了解的深入，抗AS藥物也不斷發(fā)展。作為經(jīng)典的心血管保護(hù)藥物，抗血小板藥、血管活性藥及環(huán)氧酶抑制劑等早已在臨床廣泛應(yīng)用。針對(duì)AS的主要?jiǎng)右?血脂的調(diào)節(jié))的藥物如羥甲戊二酰輔酶A還原酶 (HMCoA)抑制劑、抗脂質(zhì)氧化劑，以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等也已逐漸成為抗AS的主要藥物［16]。

3.1 他汀類藥物是一類羥甲戊二酰輔酶A還原酶 (HMCoA)抑制劑，能夠抑制HM-CoA的還原，阻斷膽固醇酯的合成及其他一些機(jī)制，最終實(shí)現(xiàn)降低血脂防治AS的作用［17-18]。著名的得克薩斯空軍冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究證實(shí)洛伐他汀20～40mg/d有利于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的早期預(yù)防，能夠減少發(fā)生急性主要冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)性［19]。而Sacks F M等［20]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還有抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)組織因子，抑制血小板聚集等作用。目前的研究認(rèn)為他汀類藥物能夠穩(wěn)定并逆轉(zhuǎn)斑塊，降低血脂，顯著減少心血管事件，抑制血小板聚集與抗血栓，改善內(nèi)皮功能，并具有強(qiáng)有力的抗炎功效［21]。

3.2 血管緊張素Ⅱ能引起人平滑肌細(xì)胞肥大，并可增加離［15]體培養(yǎng)的小鼠動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的血小板源性生長因子的表達(dá)，從而刺激平滑肌細(xì)胞的增生，并直接刺激血管增生。因此從理論上講，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑 (ARB)有重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。其抗AS的主要機(jī)制如下:①抑制炎性反應(yīng);②保護(hù)血管內(nèi)皮;③抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移;④增加斑塊的穩(wěn)定性［16]。心臟預(yù)后預(yù)防評(píng)價(jià)及歐洲培哚普利治療穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病降低心臟事件研究等大型、前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究將ACEI及ARB的可喜作用展現(xiàn)在人們面前，引起了近年來的研究熱潮，并且從很大程度上改變了臨床對(duì)心腦血管疾病的治療觀念［22]。

3.3 近年來隨著氧化型低密度脂蛋白 (oxLDL)作用的明確，抗氧化劑在抑制AS方面的作用也逐漸被人們重視，其中代表藥物為丙丁酚。根據(jù)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果，丙丁酚抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥理機(jī)制主要表現(xiàn)在以下3個(gè)方面。①丙丁酚強(qiáng)大的抗氧化作用;②丙丁酚影響到動(dòng)脈粥樣硬化形成過程的諸多細(xì)胞因子的基因表達(dá);③丙丁酚能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血漿膽固醇的水平［23]。

4 展望

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率越來越高，病因尚未完全明確，多與不良的生活方式有關(guān)，通過加強(qiáng)宣傳教育，改正不良生活方式，積極控制危險(xiǎn)因素，從而降低其發(fā)病率及猝死率。目前基因研究是熱點(diǎn)，但是還處于起步階段，尤其是國內(nèi)已經(jīng)肯定動(dòng)脈粥樣硬化不是單基因致病，今后應(yīng)加強(qiáng)多基因聯(lián)合分析，找到動(dòng)脈粥樣硬化的致病基因并指導(dǎo)基因治療。與此同時(shí)，氧化應(yīng)激學(xué)說是AS形成學(xué)說的重要組成部分，對(duì)其進(jìn)行研究，進(jìn)而闡明As發(fā)生發(fā)展機(jī)制，有深遠(yuǎn)的意義。

相信隨著臨床與基礎(chǔ)研究的不斷進(jìn)步，防治AS的方法會(huì)進(jìn)一步出現(xiàn)，我們終將消除動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)人類健康的巨大威脅。

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