細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子3的研究進展

林 娜，姚曉光，李南方

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心 新疆高血壓研究所，烏魯木齊 830001

·綜述·

細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子3的研究進展

林 娜，姚曉光，李南方

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心 新疆高血壓研究所，烏魯木齊 830001

細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子3(SOCS-3)是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型細胞因子信號傳導抑制分子，為SOCS 家族的主要成員之一,主要參與酪氨酸蛋白激酶/信號傳導子和轉(zhuǎn)錄激活子信號傳導途徑的負反饋調(diào)節(jié)，不僅參與炎癥反應，同時與氧化應激、細胞損傷、凋亡等密切相關。SOCS-3作為SOCS家族中的一員，與動脈硬化、肥胖、糖代謝、胰島素抵抗、瘦素、腫瘤、哮喘、風濕性疾病等關系密切， SOCS-3有可能成為這類疾病的一個治療性靶標。

細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子3；炎癥反應；信號轉(zhuǎn)導；疾病

ActaAcadMedSin,2012,34(2):178-182

細胞因子是由細胞分泌的具有生物活性的小分子多肽類物質(zhì)，通過與細胞表面的受體結(jié)合傳遞生物信息，從而調(diào)節(jié)機體多種生物學的過程。其中酪氨酸蛋白激酶/信號傳導子和轉(zhuǎn)錄激活子(Janus protein tyrosine kinase/signal transducer andantivator of transcription，JAK/STAT)途徑是細胞因子信號轉(zhuǎn)導的重要途徑之一，不僅參與炎癥反應，同時與氧化應激、細胞損傷、凋亡等密切相關[1]。

細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3，SOCS-3)的生物學特征

SOCS-3是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型細胞因子信號傳導抑制分子，為SOCS 家族的主要成員之一。該家族最早于1997年由Endo等[2]發(fā)現(xiàn)，因為其大多數(shù)成員參與了細胞因子JAK-STAT通路的負反饋調(diào)節(jié)，故命名為SOCS；又因其表達受細胞因子誘導，氨基酸序列含有SH2 結(jié)構(gòu)域，能與JAK結(jié)合，故SOCS家族又可以稱為STAT誘導的STAT抑制劑、細胞因子誘導含SH2的區(qū)域蛋白或激酶結(jié)合蛋白家族。

SOCS-3基因位于17q25.3，長度850bp，只有一個外顯子，無內(nèi)含子。由其編碼的SOCS-3蛋白相對分子質(zhì)量為24 700，含有225個氨基酸殘基，由N區(qū)(氨基端)、位于中央的SH2 區(qū)和羧基端的SOCS盒組成[3]。其C末端有一SOCS盒，由48個氨基酸組成，從N端第46為氨基酸開始的97個氨基酸構(gòu)成SH2區(qū)。SH2 區(qū)含有SH2結(jié)構(gòu)域，能與磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合，它介導SOCS-3分子與其他信號轉(zhuǎn)導分子間的結(jié)合和相互作用，為SOCS-3的抑制活性所必需。羧基端含有大約40個氨基酸殘基組成的保守序列，即SOCS盒，可以介導SOCS-3與一種由延伸蛋白B和延伸蛋白BC復合物的結(jié)合，提示SOCS 盒可能參與SOCS-3 及與其相連接的信號分子的降解[4]。進一步調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的SOCS-3正常生理水平，一旦敲除人胚腎細胞株SOCS-3盒，會阻斷SOCS-3的作用[5]。SOCS-3在胸腺、腦、心臟、骨骼肌、肝臟、白色脂肪、胰腺、腎臟、肺、胎盤、前列腺、外周血白細胞、卵巢、睪丸、小腸、大腸等組織器官均有分布，生理功能十分廣泛。正常情況下，細胞內(nèi)SOCS-3表達水平很低或無表達，但在細胞因子和激素的刺激下，SOCS-3水平通常在15～20min內(nèi)迅速升高，而產(chǎn)生的SOCS-3又可抑制細胞因子及激素介導的JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導，形成一個負反饋調(diào)節(jié)的通路[6]。進而在動脈硬化、肥胖、糖代謝、胰島素抵抗、瘦素、腫瘤、哮喘、風濕性疾病等中發(fā)揮一定作用。

SOCS-3與動脈粥樣硬化

SOCS途徑是一條內(nèi)源性的抗炎、減少炎癥因子和凋亡途徑，SOCS蛋白能通過抑制JAK/STAT信號通路，減少炎癥因子和凋亡基因等的表達，抑制細胞增殖或凋亡，使細胞的凋亡或增殖處于正常的動態(tài)平衡，維持細胞的正常功能或活性。Chen等[7]研究顯示 SOCS-3-/-CKO 老鼠 (T細胞缺失SOCS-3)的STAT3快速磷酸化,斑塊面積比SOCS-3 WT減少50%。Wesoly等[8]研究顯示載脂蛋白E小鼠的巨噬細胞中SOCS-3缺失將減少動脈粥樣硬化的發(fā)病率，表明SOCS-3與動脈粥樣硬化之間存在聯(lián)系。Ortiz-muoz等[9]通過敲除apoE-/-小鼠發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與SOCS-3 mRNA水平有關。上述研究結(jié)果提示SOCS蛋白有可能通過多種機制在維持斑塊穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，但其具體機制仍需探討。

SOCS-3與胰島素抵抗

研究表明SOCS-3提供細胞功能和胰島素信號傳導之間分子水平聯(lián)系的橋梁[10]。劉紅梅[11]研究顯示短時間高脂餐可導致大鼠動脈壁結(jié)構(gòu)紊亂,發(fā)生胰島素抵抗(insulin resistance,IR)，下調(diào)SOCS-3表達后，這些狀況均得以改善(胰島素、總膽固醇、三酰甘油顯著下降)。在肥胖瘦素抵抗模型中發(fā)現(xiàn)SOCS-3水平升高，而SOCS-3可通過降解胰島素受體底物蛋白抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導，進而導致IR的發(fā)生[12]。進一步研究顯示，SOCS可競爭性抑制胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)酪氨酸磷酸化、減少IRS與磷脂酰肌醇3激酶的調(diào)節(jié)亞單位p85的結(jié)合，進而引起IR[13]。人群研究顯示，與正常體重者相比，肥胖患者血中單核細胞SOCS-3表達與炎癥和胰島素抵抗相關指標平行增高[14]。新近研究顯示增加SOCS-3水平可加速IRS-1的降解，從而增加IR[ 15]。而最新動物實驗結(jié)果表明，盡管骨骼肌中SOCS-3產(chǎn)物本身不足以導致代謝紊亂(如糖尿病)，但是該研究揭示了SOCS-3新的功能，即對于肌肉的完整性和自主運動都具有重要作用[16]。

SOCS-3與肥胖

瘦素主要由脂肪細胞分泌，在調(diào)節(jié)飲食的攝入和能量的消耗中發(fā)揮重要作用，Rhamouni等[17]研究表明瘦素是發(fā)生肥胖性高血壓的主要因素。人類瘦素先天缺陷可導致肥胖且和淋巴細胞減少及T細胞低反應性有關[18]。SOCS-3可以由瘦素誘導產(chǎn)生，并進而抑制瘦素受體后的信號轉(zhuǎn)導，是瘦素受體信號轉(zhuǎn)導的負反饋調(diào)節(jié)因子，瘦素受體主要通過激活JAK-STAT通路調(diào)節(jié)靶基因的表達而發(fā)揮生理作用[19]，動物實驗表明SOCS-3可以干擾胰島素和瘦素信號的傳導[20]。外周給予ob/ob小鼠[21]或正常Wistar大鼠重組瘦素后，可迅速誘導下丘腦中SOCS-3 mRNA的表達，且瘦素專一地誘導SOCS-3基因的表達。另有研究證實高濃度瘦素可以誘導SOCS-3 mRNA和蛋白在成熟脂肪細胞的表達[22]。劉莉和馬爽[19]研究顯示，肥胖組大鼠脂肪組織 SOCS-3 mRNA表達顯著高于對照組和肥胖抵抗組，提示高脂飲食誘導的肥胖大鼠可能存在脂肪組織瘦素信號轉(zhuǎn)導通路的抑制，而肥胖抵抗大鼠則不存在該信號通路的抑制。此外，體外實驗表明，培養(yǎng)的脂肪細胞中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺直接誘導SOCS-3的mRNA生成，抑制新生神經(jīng)酰胺生物合成可減少脂肪組織SOCS-3的表達[23]。因此，SOCS-3在肥胖中的作用有待進一步深入研究。

SOCS-3與免疫性疾病及炎癥

SOCS蛋白是細胞因子信號通路重要的抑制劑，許多研究表明SOCS蛋白是天然免疫和獲得性免疫系統(tǒng)中關鍵的生理性調(diào)節(jié)物質(zhì)，參與T細胞的分化和免疫調(diào)控，因而在免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[24]。研究顯示，SOCS-3家族蛋白在胸腺細胞中呈現(xiàn)較高的表達水平，它在T細胞發(fā)育的多個階段都出現(xiàn)高的表達量，并且在CD4+ T、CD8+T細胞中有著相對較高的表達量；動物模型研究顯示前炎癥細胞因子、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1β和IL-6可以導致SOCS-3表達增加[17]；TNF-α誘導SOCS-3的表達，在TNF-α缺乏的動物脂肪組織SOCS-3水平也下降；SOCS-3可抑制促腎上腺皮質(zhì)激素及促黑激素皮質(zhì)原、細胞因子等的表達，同時，IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、干擾素-γ等可誘導SOCS-3的基因表達，其表達產(chǎn)物SOCS-3又可阻礙這些細胞因子的信號傳導[25]。近年研究顯示，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)能誘導巨噬細胞產(chǎn)生SOCS-1和SOCS-3[26]，該作用很可能是由LPS誘生的TNF-α、IL-6等細胞因子間接介導產(chǎn)生的。反之，LPS誘導產(chǎn)生的SOCS-1和SOCS-3對LPS信號途徑產(chǎn)生負反饋抑制作用[27]。同時SOCS-3對LPS信號途徑能抑制LPS刺激巨噬細胞分泌一氧化氮、TNF-α、IL-6等效應分子[28]，提示SOCS-3的表達增加，能抑制炎癥因子的產(chǎn)生、減輕炎癥損傷、降低LPS的毒性。

SOCS-3與腫瘤及其他疾病

定位于腫瘤抑制基因啟動子區(qū)域的CpG島超甲基化現(xiàn)在已經(jīng)被明確提出可作為基因失活的一個重要機制。SOCS基因的異常甲基化，特別是作為潛在抑癌基因的SOCS-3基因的異常甲基化與人類肝癌[29]、頭頸部鱗狀細胞癌[30]、結(jié)腸癌等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展表現(xiàn)出明顯的相關性。Seki等[31]報道，在哮喘患者的外周血CD3+細胞中，SOCS-3 mRNA水平升高，并且與血清中IgE水平呈正相關，隨著哮喘患者病情程度加重，其水平升高更加明顯，認為該作用可能與SOCS-3與哮喘發(fā)病中Th1/Th2類細胞的分化和細胞因子的失衡、哮喘氣道高反應性有關[32]。另有研究證實，過敏性皮炎患者外周血單核細胞中SOCS-3 mRNA水平升高，但對過敏性皮炎成功對癥治療后發(fā)現(xiàn)，SOCS-3的水平和IL-4、IL-10、IL-13以及INF-γ mRNA水平未降低[33]。還有研究證實， SOCS-3對促紅細胞生成素具有負調(diào)控作用[34]，SOCS-3基因沉默有利于造血祖細胞向紅系的發(fā)育[35]。最新研究顯示，對于真性紅細胞增多癥、部分特發(fā)性血小板增多癥及特發(fā)性骨髓纖維化患者的高致病性的獲得性基因突變-jak2v617f突變，可導致SOCS-3基因表達的增高[36]。而在急性白血病中，SOCS家族中的SOCS-1經(jīng)過磷酸化修飾后，不能再發(fā)揮它的通過泛素化途徑去降解與其結(jié)合的信號蛋白如JAK 和STAT等的作用[37]。

綜上，SOCS蛋白家族具有廣泛的功能和復雜的調(diào)控機制，它對信號轉(zhuǎn)導，特別是JAK/STAT通路的負調(diào)控作用已被肯定，對其基因及其功能的研究有望對肥胖及心血管病的發(fā)病機制進行進一步探討。隨著基因治療技術(shù)的發(fā)展成熟和基因作用機制研究的不斷深入，控制SOCS-3蛋白的表達可為臨床新藥的研發(fā)提供思路，而SOCS-3有望成為基因治療領域一個新的靶點。

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ResearchAdvancesinSuppressorofCytokineSignaling3

LIN Na，YAO Xiao-guang，LI Nan-fang

Center of Hypertension, People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,
Institute of Xinjiang Hypertension, Urumqi 830001, China

LI Nan-fang Tel: 0991-8564816,E-mail: Lnanfang@yahoo.com.cn

Suppressor of cytokine signaling(SOCS) 3, a novel type of cytokine signal transduction inhibitory molecules in family of SOCS, is mainly involved in Janus protein tyrosine kinase/signal transducer andantivator of transcription signaling pathway negative feedback regulation. It is involved in inflammation, oxidative stress, cell damage, and apoptosis. Meanwhile, it is closely related to atherosclerosis, obesity, glucose metabolism, insulin resistance, leptin, cancer, asthma, and rheumatic diseases. Therefore, SOCS-3 may become a therapeutic target of these diseases.

suppressor of cytokine signaling 3; inflammation; signal transduction; diseases

李南方 電話：0991-8564816，電子郵件: Lnanfang@yahoo.com.cn

R394.2

A

1000-503X(2012)02-0178-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.02.015

國家自然科學基金(31060157)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (31060157)

2011-06-27)