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    大孔吸附樹脂分離技術(shù)在現(xiàn)代中藥中的適宜性

    2012-01-24 21:11:18付文煥施孝金
    中國(guó)醫(yī)藥指南 2012年6期
    關(guān)鍵詞:中藥體系研究

    王 俐 付文煥 施孝金

    (復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科,上海 200040)

    大孔吸附樹脂分離技術(shù)在現(xiàn)代中藥中的適宜性

    王 俐 付文煥 施孝金

    (復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科,上海 200040)

    目的探討大孔吸附樹脂在中藥現(xiàn)代化研究中的作用,為科學(xué)使用大孔樹脂提供參考。方法通過(guò)調(diào)查,分析不同型號(hào)不同性能的大孔樹脂在中藥分離純化過(guò)程中的應(yīng)用。結(jié)果大孔吸附樹脂分離有一定的局限性,可根據(jù)需要,將多種分離技術(shù)進(jìn)行有機(jī)的結(jié)合,形成最佳分離手段的組合。結(jié)論大孔樹脂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待規(guī)范,使用方法需不斷改進(jìn)。

    大孔樹脂;現(xiàn)代中藥;適宜性

    傳統(tǒng)上,中藥是以飲片為組方單元,以煎服的湯劑為主要?jiǎng)┬汀=陙?lái),隨著中醫(yī)藥學(xué)體系的現(xiàn)代化進(jìn)程,中藥發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是多元化的化學(xué)組成這一觀點(diǎn)逐漸為學(xué)界所認(rèn)同。伴隨而來(lái)的就是跨學(xué)科的高新技術(shù)被引入中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究中,在此過(guò)程中,雖說(shuō)大量分離純化手段(液液萃取、膜分離、樹脂吸附、超臨界流體萃取、雙水相萃取、超濾等[1])的引入對(duì)中藥中的化學(xué)成分的研究起到了推動(dòng)作用,但是由于每一種分離技術(shù)都有其自身的特點(diǎn),而中藥作為一個(gè)復(fù)雜體系,也有其自身的復(fù)雜性,應(yīng)如何將這些技術(shù)與中藥制劑有機(jī)的結(jié)合起來(lái),形成符合中醫(yī)藥自身特點(diǎn)的分離手段,將是目前中藥現(xiàn)代化過(guò)程中的一個(gè)重要問(wèn)題。本文對(duì)目前在現(xiàn)代中藥制劑分離純化中應(yīng)用較多的大孔吸附樹脂技術(shù)進(jìn)行了分析。

    1 大孔樹脂簡(jiǎn)介

    大孔樹脂是一種不溶于酸、堿及各種有機(jī)溶劑的有機(jī)高分子聚合物,應(yīng)用大孔樹脂進(jìn)行分離的技術(shù)是20世紀(jì)60年代末發(fā)展起來(lái)的繼離子交換樹脂后的分離新技術(shù)之一。大孔樹脂的孔徑與比表面積都比較大,在樹脂內(nèi)部具有三維空間立體孔結(jié)構(gòu),由于具有物理化學(xué)穩(wěn)定性高、比表面積大、吸附容量大、選擇性好、吸附速度快、解吸條件溫和、再生處理方便、使用周期長(zhǎng)、宜于構(gòu)成閉路循環(huán)、節(jié)省費(fèi)用等諸多優(yōu)點(diǎn)。

    1.1 大孔吸附樹脂的合成

    大孔吸收樹脂通常是由聚合單體(苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙腈)和交聯(lián)劑、致孔劑、分散劑等添加劑經(jīng)聚合反應(yīng)制備而成的,具有三維立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的,直徑在0.3~1.25mm之間的白色球狀顆粒,粒度多在20~60目[2,3]。通常分為非極性、弱極性和中極性,在溶劑中可溶脹,室溫下對(duì)稀酸、稀堿穩(wěn)定。在聚合反應(yīng)過(guò)程中,首先生成的高分子鏈溶解在單體與致孔劑組成的混合體系中,隨著高分子鏈的增大而從混合體系中逐步析出,在初期析出的是5~20nm微膠核,之后,微膠核又互相聚集成60~500nm的微球,隨著反應(yīng)的繼續(xù)進(jìn)行,微膠核與微膠核及微球與微球都互相連接在一起,而致孔劑則殘留在核與核或微球與微球之間的孔隙中。聚合反應(yīng)完成后,致孔劑被清除出去,從而形成許多大小、形狀各異、又互相貫通的不規(guī)則孔穴,這些孔穴直徑在100~1000nm之間[4]。

    1.2 大孔吸附樹脂分離原理

    大孔吸附樹脂作為一種固體分離材料,其分離作用正是利用其結(jié)構(gòu)中的不規(guī)則孔穴。一方面這些不規(guī)則孔穴提供了較大的比表面積,擴(kuò)大了分離體系與分離材料之間的相界面,從而產(chǎn)生較大的范德華引力或氫鍵[5],可以從很低濃度的溶液中吸附有機(jī)物,即所謂的吸附性。故在實(shí)際應(yīng)用中,常根據(jù)“相似相吸”的原則來(lái)選擇樹脂[6];另一方面大小各異的多孔性結(jié)構(gòu)造成分離體系通過(guò)樹脂時(shí),不同分子進(jìn)入孔穴的能力不同,從而產(chǎn)生移動(dòng)速率的差異[7],所以大孔吸附樹脂的分離原理是吸附性與篩分性相結(jié)合。分離過(guò)程中,分離體系中的有機(jī)化合物根據(jù)吸附力的不同及分子量的大小被吸附在樹脂上,再經(jīng)不同的溶劑依次洗脫下來(lái),從而達(dá)到分離精制的目的。

    2 大孔樹脂分離技術(shù)在現(xiàn)代中藥應(yīng)用中所面臨的問(wèn)題

    大孔吸附樹脂以其多孔結(jié)構(gòu)和選擇性吸附功能在中藥化學(xué)成分的提取、分離純化、制劑工藝改革、制劑質(zhì)量分析等方面有了較廣泛的應(yīng)用。與中藥制劑傳統(tǒng)工藝比較,應(yīng)用大孔吸附樹脂技術(shù)后,所得的中間提取物體積小、不吸潮、易制成外型美觀的各種劑型,有利于中藥制劑劑型的改進(jìn)。但由于中藥體系復(fù)雜,相關(guān)基礎(chǔ)研究較薄弱,樹脂純化技術(shù)應(yīng)用到中藥中的時(shí)間相對(duì)較短等原因,在實(shí)際應(yīng)用中,有關(guān)如何保證經(jīng)過(guò)大孔吸附樹脂提純后的中藥體系與原中藥煎煮液的體系的一致性、如何建立樹脂分離技術(shù)的評(píng)價(jià)體系等問(wèn)題,目前尚未得到很好的解決。

    2.1 大孔吸附樹脂基礎(chǔ)研究

    雖然大孔吸附樹脂的應(yīng)用已經(jīng)相對(duì)比較成熟了,但其基礎(chǔ)研究仍然較薄弱,主要表現(xiàn)在:

    2.1.1 樹脂的型號(hào)混亂[8,9]

    據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的用于分離、純化中藥提取液的樹脂有D-101 型、DA 201 型、SIP 系列、X-5 型、AB-8 型、GDX104型、LD605 型、LD601 型、CAD-40 型、DM -130 型、R-A 型、CHA-111 型、WLD 型(混合型)、H107型、N KA -9 型等,這些樹脂同國(guó)外產(chǎn)的樹脂(美國(guó)羅門-哈斯公司的XAD 系列、日本三菱化成工業(yè)株式會(huì)社的HP 系列等) 相比,生產(chǎn)廠家和樹脂型號(hào)顯得比較混亂。就以目前最常用的D-101 型樹脂來(lái)說(shuō),供應(yīng)廠家就有天津樹脂廠、上海試劑廠、天津市試劑廠、天津南開大學(xué)化工廠等,缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),廠家提供的有關(guān)樹脂性能(極性、比表面積、孔徑等)參數(shù)參差不齊,使得樹脂的質(zhì)量難以得到保證,從而直接導(dǎo)致純化效果不理想,因此使用時(shí)必須根據(jù)實(shí)際情況加以選擇。各方應(yīng)共同努力規(guī)范樹脂的生產(chǎn)供應(yīng)市場(chǎng),統(tǒng)一樹脂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    2.1.2 樹脂的安全性[10,11]

    由大孔吸附樹脂的合成工藝中可以看出,市售的大孔吸附樹脂一般含有聚合的單體、致孔劑、引發(fā)劑、分散劑等小分子化合物,這些脂溶性雜質(zhì)混入原料藥及制劑中,對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生一定的危害。許多科學(xué)研究者未充分考慮大孔吸附樹脂有害物質(zhì)殘留問(wèn)題,即便有預(yù)處理,其處理的時(shí)間、處理程度的判斷也含糊不一,預(yù)處理結(jié)果缺乏可信的考察指標(biāo),尤其是安全性指標(biāo)。而大孔樹脂有機(jī)溶劑殘留物的安全問(wèn)題仍存在很多爭(zhēng)論,因此國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定對(duì)大孔樹脂可能帶來(lái)的有機(jī)溶劑殘留物進(jìn)行檢測(cè),對(duì)其殘留量加以控制。

    2.1.3 樹脂的藥用標(biāo)準(zhǔn)

    目前大孔吸附樹脂尚無(wú)統(tǒng)一的藥用標(biāo)準(zhǔn),也沒有藥用標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)處理方法。由于大孔樹脂在中藥制劑的研究、生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程中的應(yīng)用日益增多,建議樹脂生產(chǎn)廠家在允許的情況下提供生產(chǎn)樹脂所用的各種試劑的理化參數(shù)及其相關(guān)的檢測(cè)手段,在成品中應(yīng)加入樹脂殘留物及裂解產(chǎn)物的檢測(cè)方法,并制訂合理的限量,同時(shí)提供前處理的具體方法,建立處理合格與否的評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法。在此基礎(chǔ)上,應(yīng)該考慮建立大孔吸附樹脂的藥用標(biāo)準(zhǔn),從而為生產(chǎn)和研究中選用合適的樹脂提供參考。

    2.2 中藥應(yīng)用大孔吸附樹脂前后的等效問(wèn)題

    目前,雖說(shuō)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不完全清楚,但“多組分、多靶點(diǎn)、多途徑”的中藥整體防治的特點(diǎn)是大家所共識(shí)的。根據(jù)中醫(yī)藥的現(xiàn)代研究結(jié)果,至少可以明確中藥是以其中所含的部分成分以相對(duì)固定合適比例存在與中藥水煎液或是藥材中,并以此比例進(jìn)入機(jī)體作用于不同層次的靶點(diǎn),從而達(dá)到對(duì)整個(gè)機(jī)體的調(diào)整[12]。而由于大孔吸附樹脂分離特性不僅與樹脂的極性、空間結(jié)構(gòu)(孔徑、比表面積、孔容)等有關(guān),同時(shí)也受被分離體系中的分子結(jié)構(gòu)、分子量的影響。所以很難用一種樹脂將中藥中所有有效成分分離出來(lái)[13,14]。同樣大孔吸附樹脂對(duì)不同成分的吸附選擇亦大不相同,再加上不同成分間的吸附競(jìng)爭(zhēng)的存在,使得吸附狀況復(fù)雜,精制后的中藥體系,有效成分保留率不同,進(jìn)而會(huì)使實(shí)際上各藥味間的用量比例產(chǎn)生改變[15],這是目前大孔吸附樹脂分離純化中藥體系所存在的關(guān)鍵性問(wèn)題。

    基于上述大孔吸附樹脂對(duì)中藥的等效問(wèn)題分析,認(rèn)為目前中藥體系過(guò)多的關(guān)注于中藥內(nèi)部的成分而忽視了成分間的關(guān)系,因此如何將中藥中各成分的特性及之間的關(guān)系用一系列表征參數(shù)來(lái)描述出來(lái),并將這些表征參數(shù)與療效建立相應(yīng)的關(guān)系是解決大孔吸附樹脂對(duì)中藥等效問(wèn)題的關(guān)鍵[16]。與西藥相比,中藥的處方可分兩種,一種是形式處方,即中藥飲片,另一種真正意義的處方,即中藥水煎液,是中藥混合分散體系。目前,已有研究人員[17,18]從藥液的pH值、電導(dǎo)率、鹽度、濁度、黏度等參數(shù)來(lái)對(duì)這個(gè)體系描述。但這些參數(shù)與藥效之間的關(guān)系以及這些參數(shù)能否較完全的描述中藥體系的特征,目前尚未說(shuō)明。若中藥混合分散體系能夠得到完全的描述,就可從大孔吸附樹脂精制前后的中藥混合分散體系的表征參數(shù)的變化上來(lái)直接判斷出精制工藝的合理,并可根據(jù)需要,將多種分離技術(shù)進(jìn)行有機(jī)的結(jié)合,形成最優(yōu)分離的組合篩選手段[19,20]。

    3 展 望

    將一種新的分離純化技術(shù)引入到現(xiàn)代中藥研究中,首先要結(jié)合中藥體系自身的特點(diǎn),建立適合現(xiàn)代中藥的大孔吸附樹脂分離純化技術(shù),而不應(yīng)不加選擇的直接應(yīng)用于中藥。目前,雖說(shuō)大孔吸附樹脂分離純化技術(shù)在中藥化學(xué)成分分離中有了較為廣泛的應(yīng)用,但其應(yīng)用于精制純化中藥復(fù)方才剛剛起步,尚需要逐漸加強(qiáng)各項(xiàng)基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究,以促進(jìn)該技術(shù)在精制復(fù)方中藥領(lǐng)域中的應(yīng)用,從而推動(dòng)中藥現(xiàn)代化研究的發(fā)展。

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    The Suitability of the Separation of Macroporous Resin in the Application of the Modern Traditional Chinese Medicine

    WANG Li, FU Wen-huan, SHI Xiao-jin
    (Department of Pharmacy, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

    ObjectiveTo discuss the role of macroporous resins plays in research of the modernization of the Traditional Chinese Medicine (TCM) and to provide references for the scienti fi c use of the macroporous resin.MethodsBy investigation, different types of different performance of macroporous resin and application in the separation and puri fi cation process of the modern TCM were analyzed.ResultsUsing of macroporous resin separation has some limitations, as needed, organic combinations were made of a variety of isolation techniques were to full fi l the optimal combination of separation means.Conclusions Quality standards were need to be regularized and separation techniques of macroporous resin to be improved.

    Macroporous resin; The modern Traditional Chinese Medicine; Suitability

    R28

    B

    1671-8194(2012)06-0034-02

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