中藥與腸道菌群相互作用的研究進(jìn)展

王 瑤 季宇彬 陳明蒼

1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，黑龍江哈爾濱 150076；2.中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203

人體腸道是一個(gè)龐大而富有活力的細(xì)菌菌群的棲息地，人類腸道中約有100 兆個(gè)細(xì)菌，99%以上為厭氧菌，其中擬桿菌族（Bacteriodacae）、鏈狀細(xì)菌（Cattenabacterium）、消化鏈球菌（Peptostreptococcus）、螺菌屬（Spirillaceal）等專性厭氧菌和乳酸菌及雙歧桿菌占優(yōu)勢(shì)[1]。腸道菌群會(huì)產(chǎn)生許多藥物代謝酶，不同種類的細(xì)菌產(chǎn)生不同的代謝酶，不同的藥物代謝酶又參與到不同類型的藥物代謝中[2]。這些細(xì)菌可通過(guò)“藥物活化”使無(wú)活性的藥物轉(zhuǎn)化為有活性的藥物，同時(shí)使有害的物質(zhì)無(wú)毒化，反之亦然。中藥和腸道菌群的相互作用對(duì)研究中藥藥效的發(fā)揮以及胃腸道消化系統(tǒng)疾病具有重要的意義。

中藥的服用方法一般多為口服。以干粉形式吞服的中藥，干粉細(xì)胞會(huì)在消化液和腸內(nèi)菌作用下破壁后向消化道釋放出所含的化學(xué)成分；以湯劑形式口服的中藥，其化學(xué)成分則直接進(jìn)入消化道。這種外來(lái)異物性化學(xué)成分在消化道內(nèi)的行為包括：①以原型化合物形式吸收入血；②以消化道生物轉(zhuǎn)化和（或）代謝物形式吸收入血；③以原型或生物轉(zhuǎn)化物和（或）代謝物形式直接隨糞便排出體外；④刺激消化道壁引發(fā)免疫激活產(chǎn)生生物效應(yīng)；⑤刺激腸內(nèi)微生態(tài)引發(fā)生物活性物質(zhì)分泌產(chǎn)生生物效應(yīng)；⑥破壞腸內(nèi)微生態(tài)平衡而促進(jìn)新的平衡系統(tǒng)建立。腸內(nèi)細(xì)菌對(duì)中藥成分作用極其重要。

1 腸道菌群的研究進(jìn)展

人體的腸道是一個(gè)巨大的細(xì)菌倉(cāng)庫(kù)，在人體內(nèi)構(gòu)成微生態(tài)平衡。一旦這種平衡被破壞，就會(huì)出現(xiàn)菌群失調(diào)，從而引起許多胃腸道等消化系統(tǒng)疾病。

1.1 正常腸道菌群

人的腸道是一個(gè)龐大的細(xì)菌棲息地，大約有30 屬500 多種細(xì)菌，主要分為厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌，其中專性厭氧菌占99%以上，類桿菌及雙歧桿菌就占細(xì)菌總數(shù)的90%以上。由于腸道內(nèi)菌群維持著共生或拮抗的關(guān)系，因此能夠維持著宿主的微生態(tài)平衡。

1.2 不同年齡的腸道菌群

從嬰兒到老人，他們的腸道菌群有所不同，這在應(yīng)用藥物的同時(shí)也要把這些方面的因素考慮進(jìn)去。科學(xué)家通過(guò)對(duì)選擇性腸桿菌的培養(yǎng)已經(jīng)證實(shí)了嬰兒糞便中的微生物來(lái)自于母親[3]。嬰兒體內(nèi)的微生物的組成與成年人相比較為簡(jiǎn)單，以優(yōu)勢(shì)腸內(nèi)菌和腸球菌為主，雙歧桿菌和類桿菌、梭菌屬厭氧鏈球菌次之[4]。而健康的成年人腸道菌群會(huì)被小部分的菌屬所控制[5]，主要菌種可能屬于硬壁菌門或擬桿菌門，其次是變形菌和放線菌[6]。由于老年人對(duì)食物咀嚼強(qiáng)度的降低，影響了他們每天的飲食，從而導(dǎo)致支持微生物生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)成分有限。相對(duì)于健康的成年人的菌群，老年人菌群的多樣性普遍下降，普氏菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌減少，腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、白色念珠菌的數(shù)量增加[7]。

1.3 菌群失調(diào)

菌群失調(diào)是指腸道正常菌群的種類、數(shù)量和比例發(fā)生異常變化，偏離正常的生理組合，轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合狀態(tài)。臨床上以腹瀉為最明顯癥狀，一些為腸道菌群中潛在致病菌如葡萄球菌屬、變形菌屬、白色念珠菌等超過(guò)正常水平，抑制雙歧桿菌等厭氧菌正常繁殖和生理作用引起的內(nèi)源性感染，還有一些過(guò)敏性疾病如特異性反應(yīng)性濕疹、過(guò)敏性皮炎等均與菌群失調(diào)有關(guān)[8]。

2 腸道菌群對(duì)中藥成分的轉(zhuǎn)化作用

藥物經(jīng)口服吸收后，有效成分一部分與相應(yīng)細(xì)菌作用經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后被吸收，還有較少的一部分成分是以原型物質(zhì)直接被吸收，這部分原型物質(zhì)在肝臟解毒后經(jīng)膽汁排泄。日本學(xué)者小橋恭一在1995年召開的首屆國(guó)際天然藥物與微生態(tài)學(xué)學(xué)術(shù)討論會(huì)上提出，中草藥藥效的發(fā)揮依賴于腸道正常微生物群的酶代謝作用。腸道菌群對(duì)中藥有效成分的代謝方式主要是以水解和還原為主。目前研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥有效成分經(jīng)腸道菌群代謝后，發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生出具有較強(qiáng)藥理活性的代謝產(chǎn)物，尤其是具有水溶性糖部分的葡萄糖苷成分[9]。其中，皂苷類成分在腸道內(nèi)難以被吸收利用，因此其在腸道內(nèi)與腸道菌群作用滯留時(shí)間長(zhǎng)，以原型物在體內(nèi)較難顯示其藥理活性，需經(jīng)腸道菌代謝后被水解，生成苷元后發(fā)揮其藥理作用[10]。腸道菌對(duì)苷類成分的代謝在中藥制劑方面也具有一定的參考價(jià)值，為了提高臨床療效，可以對(duì)于含有皂苷類成分的中藥考慮采用腸溶劑的方法來(lái)提高藥物吸收入血的量，或直接制成有直接藥理活性的代謝物制劑[11]。

左風(fēng)等[12]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯經(jīng)腸道內(nèi)菌群作用后，黃芩中的黃芩苷、漢黃芩苷和千層紙素A苷轉(zhuǎn)化為黃芩素、漢黃芩素和千層紙素A。甘草中甘草酸轉(zhuǎn)化為甘草次酸，甘草苷、異甘草苷也轉(zhuǎn)化為甘草素和異甘草素，芍藥中芍藥苷轉(zhuǎn)化為PM-1；腸道菌群對(duì)黃芩湯全方和單味藥的代謝作用強(qiáng)度有所不同。左風(fēng)等[12]對(duì)黃芩湯中的主要苷類成分進(jìn)行了深入研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷不能被直接吸收入血，只有經(jīng)過(guò)腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化后的代謝產(chǎn)物黃芩素被吸收[13]。通過(guò)對(duì)甘草甜素和其代謝終產(chǎn)物甘草次酸進(jìn)行比較，通過(guò)體內(nèi)、外抗肝毒活性比較發(fā)現(xiàn)，代謝產(chǎn)物甘草次酸的抗肝毒活性，不論是體內(nèi)和體外都顯著高于甘草甜素[14]。研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷給藥后沒有被腸壁、肝臟和肺臟所代謝，腸道內(nèi)吸收很少，生物利用度很低，只有經(jīng)過(guò)腸道內(nèi)菌群轉(zhuǎn)化后才能被吸收[15]。

3 中藥對(duì)腸道菌群影響的研究進(jìn)展

隨著微生態(tài)學(xué)的發(fā)展，微生態(tài)學(xué)的理論及方法開始引入到中藥學(xué)的研究領(lǐng)域中，人們不但認(rèn)識(shí)到了腸道微生物對(duì)口服中藥藥理作用發(fā)揮的重要作用，同時(shí)中藥也有著維持腸道因菌群平衡的作用。在治療疾病的過(guò)程二者即相互作用又相互影響。

正常情況下，大腸桿菌對(duì)宿主無(wú)害，但當(dāng)大腸桿菌超過(guò)正常值時(shí)就會(huì)導(dǎo)致幼畜下痢并發(fā)生炎癥。而腸道內(nèi)的乳酸菌因其具有較強(qiáng)的耐酸性，對(duì)致病菌有較強(qiáng)的拮抗作用。李焰等[18]研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物對(duì)畜禽常見致病菌如大腸桿菌等有較好的體外抑菌效果，并且對(duì)腸道正常菌群如腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌均有明顯的增加[19]。有學(xué)者進(jìn)行灌胃給予鹽酸林可霉素導(dǎo)致的腸道紊亂模型小鼠，灌服四君子湯后其腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌菌量明顯上升，且四君子湯對(duì)正常菌群影響無(wú)顯著性差異。這說(shuō)明四君子湯能起到扶植正常菌群生長(zhǎng)的作用[20]。有研究發(fā)現(xiàn)[21-22]發(fā)現(xiàn)菊苣果糖能夠增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量。Orban等[23]研究發(fā)現(xiàn)低菊苣低聚糖對(duì)肉雞盲腸內(nèi)的大腸桿菌有減少的作用。Bailey[24]發(fā)現(xiàn)給予0.75%菊苣低聚糖的肉雞，其體內(nèi)的沙門菌會(huì)有明顯的減少。Yusrizal等[25]發(fā)現(xiàn)正常的腸道菌群如乳桿菌和雙歧桿菌通過(guò)利用菊糖和低聚糖可以更有效的進(jìn)行發(fā)酵，從而營(yíng)造一個(gè)酸性的環(huán)境來(lái)抑制蛋白質(zhì)腐敗和水解的細(xì)菌的生長(zhǎng)。大腸桿菌的減少也可能是由于盲腸內(nèi)酸性的提高所導(dǎo)致。

4 展望

腸道菌群的平衡狀況與宿主的健康和疾病有著密切的關(guān)系。一旦腸道內(nèi)有害菌成有優(yōu)勢(shì)菌后，就會(huì)導(dǎo)致肝臟和腎臟功能的紊亂、動(dòng)脈硬化、高血壓等多種疾病。宿主的生理、病理、藥物、食物、應(yīng)激以及細(xì)菌代謝產(chǎn)物等都會(huì)影響著腸內(nèi)菌叢的穩(wěn)定。作為我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)藥的中藥，由于其具有對(duì)胃腸道刺激較小，不易破壞腸道菌群的平衡，副作用小，不宜在機(jī)體內(nèi)殘留，長(zhǎng)期使用不產(chǎn)生抗藥性和耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸為世界所接受。中藥能夠扶持腸道內(nèi)正常菌的生長(zhǎng)，抑制非正常菌的生長(zhǎng)，從而維持正常的菌群的平衡。隨著廣大研究人員所研究的逐步深入研究，相信中藥在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境會(huì)有更廣闊的前景。

[1] 康白.微生態(tài)學(xué)[M].大連：大連出版社，1988：95-98.

[2] 韓國(guó)柱.藥物在腸道的代謝及其對(duì)藥物作用的影響[J].藥學(xué)通報(bào)，1985，2（5）：294-295.

[3] Gareau FE，Mackel DC，Boring J，et al.The acquisition of fecal flora by infantsfromtheir mothersduringbirth[J].Journal ofPediatrics，1959，（54）：313-318.

[4] Benno Y，Sawada K，Mitsuoka T.The intestinal microflora of infants：composition of fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants[J].Microbiology and Immunology，1984，28：975-986.

[5] Palmer C，Bik EM，Di Giulio DB，et al.Development of the human infant intestinal microbiota[J].Plos Biology，2007，（5）：1556-1572.

[6] Hayashi H，Sakamoto M，Benno Y.Phylogenetic analysis of the human gut microbiota using 16S rDNA clone libraries and strictly anaerobic culture-based methods[J].Microbiol Immunol，2002，46：535-548.

[7] Woodmansey EJ，Mc Murdo ME，MacFarlane GT，et al.Comparison of compositions and metabolic activities of fecal microbiotas in young adults and in antibiotic-treated and non-antibiotic-treated elderly subjects[J].Applied and Environmental Microbiology，2004,（70）:6113-6122.

[8] 王燕，張儉，張映華，等.腸道菌群失調(diào)性腹瀉的診斷與治療[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，（21）：2875-2875.

[9] 赤尾光昭.腸內(nèi)菌酵素にょゐ生藥成分の代謝と活化[J].和漢醫(yī)藥學(xué)會(huì)志， 1992，9（1）：1-7.

[10] 孫艷，李雪駝，殷素蘭.腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境對(duì)中草藥體內(nèi)代謝的影響[J].中草藥，2001，2（4）：375-377.

[11] 夏小燕，居文政，談恒山.腸道菌群對(duì)中藥皂苷類成分的代謝研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2008，2（15）：96-98.

[12] 左風(fēng)，周鐘鳴.人腸道菌群對(duì)黃芩湯代謝作用的研究[J].中國(guó)藥理學(xué)會(huì)通訊，2000，17（3）：71-71.

[13] Akao T，Kawabata K，Yanaginsawa E，et al.Balicalin，the predominant flavone glucuronide of scutellariae radix，is absorbed from the rat gastrointestinal tract as the aglycone and restored to its original form[J].J Pharm Pharmacol，2000，52（12）：l563-1565．

[14] Nose M，Ito M，Kamimura K，et al.A comparison of zntihepatotoxic zctivity between glycyrrhizin and glycyrrhinic acid[J].Planta Med，1993，49（2）：136-137.

[15] Takeda S，Lsono T，Wakui Y，et al.In-vivo assessment of extrabepatic metabolism ofpaeoniflorin in rats：relevancetoin-testinalfloral metabolism[J].J Pharm Pharmacol，1997，49（1）：35-38.

[18] 李焰，楊小燕，黃其春，等.銀杏葉提取物對(duì)肉雞生產(chǎn)性能、營(yíng)養(yǎng)素利用率和腸道菌群數(shù)量的影響[J].中國(guó)畜牧雜志，2009，45（23）：47-49.

[19] 張磊藝，楊景云，王立波.銀杏葉提取物對(duì)糖尿病大鼠脂質(zhì)代謝及腸道正常菌群的影響[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2006，16（3）：147-148.

[20] 杜丹，方立超，陳丙波，等.乳酸桿菌和低聚異麥芽糖對(duì)抗生素相關(guān)腹瀉大鼠腸粘膜sIgA的影響[J].放射免疫學(xué)雜志，2005，18（1）：37-40.

[21] Mitsukoa T，Hidaka H，Takizawa T，et al.Effects of fructooligoccharides on intestinal intestinal microflora[J].Nahrung，1987，31：427-436.

[22] Hidaka H，Elida T，Takizawa T，et al.Effects of fructooligosaccharides on inrestinal flora and human health [J].Bifidobacteria Microflora，1986，5：37-50.

[23] Orban JI，Patterson JA，Sutton AL，et al.Effects of sucrose thermal oligosaccharide caramel，dietary vitamin-mineral level，and brooding temperature on growth and intestinal bacterial populations of broiler chickens[J].Poultry Science，1997，75：186-190.

[24] Bailey JS.Control of salmonella and campylobacter in poultry production.a summary of work at Russell research center [J].Poultry Science，1991，72：1169-1 173.

[25] Yusrizal，Chen TC.Effect of adding chicory fructans in feed on fecal and intestinal microflora and excreta volatile ammonia[J].International Journal of Poultry Science，2003，2：188-194.