陳淑林 孫德全 石俊峰 張愛紅 夏建華
據(jù)統(tǒng)計,我國約有44.5%的人感染了 Mtb,其中10%的人一生中有發(fā)生結(jié)核病的危險[1]。對兒童及青少年中結(jié)核菌素強(qiáng)陽性反應(yīng)者進(jìn)行預(yù)防性化學(xué)治療可減少發(fā)?。?]。但強(qiáng)陽性反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)《中國生物制品規(guī)程》與其他某些臨床醫(yī)學(xué)專著不同,前者為有水泡等[3],后者為≥20 mm 或有水泡等[4-6]。為如何正確選擇合適的結(jié)核病預(yù)防性治療對象提供科學(xué)依據(jù),2003—2008年,筆者結(jié)合結(jié)核病篩查和高考健康體檢,在發(fā)現(xiàn)結(jié)核病散發(fā)患者的本縣栟茶高中(栟中)、雙甸高中(雙中),對1664名學(xué)生進(jìn)行了PPD反應(yīng)程度與結(jié)核病發(fā)病危險的前瞻性隊列研究。
將栟中高一學(xué)生1051名、雙中高二學(xué)生613名作為觀察對象。兩校首發(fā)患者均未及時向校醫(yī)主訴咳嗽、咯痰和痰中帶血的病史,栟中1例2002年12月21日發(fā)病,次年6月23日確診。雙中1例2007年1月27日發(fā)病,同年3月7日確診。隊列人群從PPD試驗(yàn)開始到高考健康體檢結(jié)束。PPD試驗(yàn)日期,栟中為2003年6月26日、雙中為2007年4月14日。PPD試驗(yàn)后隨訪,進(jìn)行集體或個體胸部X線檢查。栟中2003年6月29日第一次集體胸部透視(簡稱“胸透”),22名有異常陰影但無癥狀者,經(jīng)攝X線胸片其中8例確診為肺結(jié)核;2004年4月20日(10個月后)第二次集體胸透,14名有異常陰影但無癥狀者,經(jīng)攝X線胸片其中4例確診為肺結(jié)核;2005年5月8日(22個月后)第三次集體胸透,2名有異常陰影但無癥狀者,經(jīng)攝X線胸片均確診為肺結(jié)核。雙中2007年4月14日第一次集體胸透,1名有異常陰影但無癥狀者,經(jīng)攝X線胸片排除肺結(jié)核;2008年5月18日(13個月)第二次集體胸透未發(fā)現(xiàn)有異常陰影者。集體X線檢查共對39例胸透有異常陰影者攝X線胸片,確診肺結(jié)核14例。隨訪期間,65名因咳嗽、咯痰個體就醫(yī)經(jīng)胸透發(fā)現(xiàn)有異常陰影,經(jīng)攝X線胸片39例確診肺結(jié)核??偣?04例攝X線胸片者均收集即時痰、晨痰、夜間痰標(biāo)本進(jìn)行痰涂片檢查。
PPD試驗(yàn)陰性反應(yīng)(<5 mm)為對照組,陽性反應(yīng)(≥5 mm)為暴露組。按陽性反應(yīng)強(qiáng)度的不同分為5~、10~、15~、≥20 mm、水泡5個亞組。采用北京祥瑞生物制品有限公司生產(chǎn)的PPD(結(jié)核菌素純蛋白衍化物)由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的縣結(jié)核病防治和預(yù)防接種專業(yè)人員作皮內(nèi)試驗(yàn),注射72 h后測量反應(yīng),記錄硬結(jié)的橫徑、縱徑和是否有水泡等,平均直徑=(橫徑+縱徑)/2,既有水泡又有硬結(jié)按水泡計算。診斷依據(jù)參照《結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]和《結(jié)核病分類》[2],并由該縣疾病預(yù)防控制中心和縣人民醫(yī)院結(jié)核病防治、放射科專家做出診斷。
兩所高中PPD試驗(yàn)前除栟中男性比例較高有統(tǒng)計學(xué)意義外(P<0.01),其余各項差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。1664名隨訪對象中栟中1051名、雙中613名,其中男性921名,女性743名,年齡16~19歲,平均年齡(17.47±0.55)歲。對照組與暴露組一般情況比較的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。
表1 兩所高中學(xué)生的一般情況比較
表2 對照組和暴露組一般情況比較
建立Excel數(shù)據(jù)庫時,采取雙人雙份錄入,結(jié)果一致后,用卡方、卡方MH檢驗(yàn)和大樣本資料的Z檢驗(yàn)進(jìn)行一般情況比較。用卡方MH檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析,比較對照組與暴露組的人年發(fā)病率[8],以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量賦值(表3),采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件的Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。
表3 Cox回歸模型變量賦值
1664名隨訪對象中發(fā)現(xiàn)53例肺結(jié)核患者,人年發(fā)病率為2.09%(表4)。53例中2例為繼發(fā)性(浸潤性)涂陽活動性肺結(jié)核,51例為繼發(fā)性(浸潤性)涂陰活動性肺結(jié)核。在PPD試驗(yàn)后1~22個月(12個月內(nèi)占94.44%)39例患者發(fā)病,14例患者被發(fā)現(xiàn)。
PPD反應(yīng)對照組與暴露組5個亞組的結(jié)核病患者年發(fā)病率的差異,5~、10~mm差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),15~、≥20 mm、有水泡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。PPD反應(yīng)有水泡的55名中30名伴硬結(jié)10~<20 mm、25名伴硬結(jié)≥20 mm,兩者人年發(fā)病率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),說明PPD反應(yīng)水泡與結(jié)核病發(fā)病的聯(lián)系不受硬結(jié)大小的影響(表4)。
將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行Cox模型分析[9],結(jié)果表明,PPD反應(yīng)15~、≥20 mm、有水泡為結(jié)核病發(fā)病的危險因素,RR值(相對危險度)分別為35.55、63.43、161.84,比單因素分析分別低43.96%、52.15%、50.54%[計算公式為:(1-多因素分析RR值/單因素分析RR值)×100%](表5)。
關(guān)于結(jié)核菌素反應(yīng)程度與結(jié)核病發(fā)病的關(guān)系,國內(nèi)外先后進(jìn)行了許多研究。一般認(rèn)為兒童結(jié)核菌素強(qiáng)陽性反應(yīng)者發(fā)病率高[1],也有研究者認(rèn)為家庭接觸者、10歲以下兒童接觸者,無論硬結(jié)大小,發(fā)病率均較高[10],而本次研究顯示PPD反應(yīng)硬結(jié)直徑15~、≥20 mm、有水泡者結(jié)核病人年發(fā)病率較高,為結(jié)核病發(fā)病的危險因素。研究結(jié)果的差異,除了與對象、現(xiàn)場不同有關(guān)外,可能主要與研究分析方法不同有關(guān)。以往此方面的研究,多數(shù)為描述性研究,結(jié)果僅能提供因果線索;部分為病例對照研究,不能直接得出因果關(guān)系結(jié)論;少數(shù)為隊列研究,但多為歷史性隊列[10],影響暴露組和對照組的可比性;有的雖為歷史前瞻性隊列,但僅對PPD反應(yīng)0~mm與≥15 mm和有水泡者進(jìn)行了比較[11]。而本研究隊列為前瞻性,對照組與暴露組來自同一總體,可以準(zhǔn)確地了解研究對象的發(fā)病率情況,研究對象為暴露組和對照組人口學(xué)特征均衡且便于隨訪的高中學(xué)生,暴露因素為PPD陽性反應(yīng)一種,陽性反應(yīng)的5個亞組分別作為暴露因素,采用Cox回歸模型多因素分析方法,檢驗(yàn)單因素分析結(jié)果,識別混雜因素和交互作用。因此,本次研究結(jié)果具有較高的可信程度。
表4 兩所高中學(xué)生PPD反應(yīng)程度與結(jié)核病發(fā)病危險的單因素分析
表5 兩所高中學(xué)生PPD反應(yīng)程度與結(jié)核病發(fā)病危險的Cox多因素分析
一般BCG接種后,亦可引起PPD陽性反應(yīng),但絕大多數(shù)硬結(jié)直徑<15 mm,且反應(yīng)逐年減弱,3~5年后可消失,而結(jié)核分枝桿菌自然感染PPD的陽性反應(yīng),硬結(jié)直徑一般≥15 mm,可持續(xù)10~20年,甚至終身[12]。本次研究對象BCG復(fù)種距PPD試驗(yàn)6~9年,PPD反應(yīng)陽性者受BCG接種的影響很小。目前研究認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌感染后2~12周可檢測PPD反應(yīng)[13],本次PPD試驗(yàn)在傳染源發(fā)病后3~6個月檢測,超過了“窗口期”。因此,本次研究PPD陽性反應(yīng)硬結(jié)直徑<15 mm者612名(36.78%)可能為結(jié)核分枝桿菌自然感染,PPD陽性反應(yīng)硬結(jié)直徑≥15 mm或有水泡的197例(11.84%)可能為新近結(jié)核分枝桿菌自然感染。我國1957—1997年實(shí)施BCG復(fù)種40年期間,舊結(jié)核菌素(old tuberculin,OT)、PPD主要用于選擇BCG復(fù)種對象,1997年8月14日起,停止兒童BCG復(fù)種,只對新生兒進(jìn)行BCG初種后,PPD主要用于篩查結(jié)核病和選擇預(yù)防性治療對象。但我國PPD強(qiáng)陽性反應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)1957年以來55年從未進(jìn)行更新。可見,修訂PPD制造及檢定規(guī)程的使用說明具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
有研究表明,對于有結(jié)核病高發(fā)危險的PPD反應(yīng)陽性者,進(jìn)行預(yù)防性治療,有效作用可持續(xù)20年,若無再感染,可保持終身[5]。我國青少年預(yù)防性化學(xué)治療推薦對象為PPD強(qiáng)陽性反應(yīng)者,而強(qiáng)陽性反應(yīng)國家標(biāo)準(zhǔn)為有水泡等,臨床采用標(biāo)準(zhǔn)為≥20 mm(兒童≥15 mm)或有水泡等。因此在學(xué)校開展結(jié)核病預(yù)防性治療較難進(jìn)行。本隊列僅有栟中的22名PPD反應(yīng)≥20 mm或有水泡者,在傳染源發(fā)病17~18個月后,即傳染源被發(fā)現(xiàn)、密切接觸者PPD試驗(yàn)11~12個月后,該校在同一學(xué)期發(fā)生10例有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的結(jié)核病患者時,才同意預(yù)防性治療。本研究結(jié)果顯示,高中生PPD反應(yīng)15~、≥20 mm、有水泡者為結(jié)核病的高發(fā)人群,人年發(fā)病率分別為10.14%、21.21%、52.00%,該高發(fā)人群結(jié)核病的發(fā)病數(shù)占總患者數(shù)的88.68%(47/53),如果僅以有水泡或≥20 mm為預(yù)防性治療的對象,將有44.68%(21/47)或29.79%(14/47)的結(jié)核病高發(fā)人群,因未接受預(yù)防性治療可能發(fā)病。2000年,美國胸腔學(xué)會、CDC和兒科學(xué)會修訂PPD診斷標(biāo)準(zhǔn),推薦5~、10~、≥15 mm 3個界定值為陽性反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn),其中≥15 mm指任何低危人群[14]。目前已有學(xué)者建議大學(xué)生PPD反應(yīng)≥15 mm或水泡作為預(yù)防性治療對象較為合理[15]。與此結(jié)論相同,本研究結(jié)果亦提示高中生PPD反應(yīng)≥15 mm或有水泡者,在排除細(xì)菌學(xué)陽性和活動性結(jié)核病后,應(yīng)作為結(jié)核病預(yù)防性治療對象。
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