阿托伐他汀的藥理作用及臨床應(yīng)用分析

韋朝威

（廣西宜州市人民醫(yī)院藥劑科，廣西 宜州 546300）

隨著我國社會(huì)老年化的加重，慢性病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，冠心病、心絞痛、高血脂等慢性疾病對老年患者健康威脅大，其中頸動(dòng)脈粥樣斑塊引起的上述疾病是致死的主要原因，為更好的治療這類疾病[1]，需要充分了解動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生的機(jī)制，從而選擇合理的調(diào)節(jié)血脂藥物，降低心腦血管疾病的發(fā)病率。

1 阿托伐他汀的藥理機(jī)制及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

阿托伐他汀主要是通過抑制3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶的合成發(fā)揮其調(diào)節(jié)血脂的作用，同時(shí)對肝細(xì)胞LDLR受體的上調(diào)也有顯著效果，肝細(xì)胞受體的上調(diào)可降低患者機(jī)體內(nèi)LDL-C、TG，同時(shí)提高患者HDL-C水平[2]。同時(shí)能降低雜合子及純合子家族性高膽固醇血癥及混合性脂類代謝障礙患者的血漿總膽固醇，降低極低密度脂蛋白膽固醇及三酰甘油的水平。阿托伐他汀的生物利用度高達(dá)95%～99%，在口服1～2h后血漿濃度達(dá)到高峰。藥代動(dòng)力學(xué)表明，阿托伐他汀經(jīng)口服后對肝臟有高度選擇性，在肝臟內(nèi)濃度明顯高于非靶性組織，隨后從肝臟代謝，其平均分布容積約為38L[3]，98%以上與血漿蛋白相結(jié)合，大量體外實(shí)驗(yàn)表明，阿托伐他汀主要通過肝臟和肝外代謝后經(jīng)膽汁清除。其平均半衰期為14h，對HMG-Co還原酶的半衰期為20～30h。

2 阿托伐他汀的臨床應(yīng)用

2.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

針對原發(fā)性高脂血癥降低血脂已經(jīng)成為預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的治療措施，洛伐他汀在1978年作為第一個(gè)他汀類藥物在美國FDA問世，被用于血脂異常疾病的治療，經(jīng)過大量的實(shí)踐與試驗(yàn)，逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床治療，目前他汀類藥物已經(jīng)被列入心腦血管疾病的一級、二級預(yù)防類藥物，阿托伐他汀是他汀類藥物中治療效果比較顯著的一種[4]。他汀類藥物減少膽固醇在肝臟的生物合成，降低膽固醇及脂蛋白的含量，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的生成。阿托伐他汀可逆轉(zhuǎn)AT2所致的血壓升高，同時(shí)抑制Rac異戊間接抑制氮氧化物，抑制一過性局部缺血區(qū)域的過氧化反應(yīng)，高膽固醇血癥對患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生有害作用[5]，引起樣自由基減少，抑制At1表達(dá)上調(diào)，降低患者LDL-C，抑制氧自由基產(chǎn)生。

2.2 阿托伐他汀對高血壓的治療作用

他汀類藥物具有獨(dú)立調(diào)節(jié)血脂的作用外，還有心血管保護(hù)作用，改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化和抑制細(xì)胞增殖。國內(nèi)外大量研究表明阿托伐他汀有降血壓的作用，JUPITER研究顯示17340名受試驗(yàn)患者血脂均在正常范圍內(nèi)，均有高血壓，應(yīng)用阿托伐他汀，在2年之后與對照組相比，心血管不良事件發(fā)生率明顯降低，對兩組患者進(jìn)行hsCRP檢測，阿托伐他汀組患者的hsCRP含量明顯降低約為20%～30%[6]，同時(shí)對患者進(jìn)行sCD40L和MMP-9檢測，近年來，隨著分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)研究的不斷深入。心血管活性物質(zhì)失衡在原發(fā)性高血壓的發(fā)生與發(fā)展中起到重要作用，NO是小分子血管活性物質(zhì)，有eNOS催化精氨酸而成，逐漸在血管內(nèi)彌散，激活鳥苷酸活化酶[7]，影響血管內(nèi)外鈉離子與鈣離子交換，松弛血管平滑肌，NO能減少原發(fā)性高血壓的發(fā)病緩解，阿托伐他汀治療后NO含量升高，血壓下降，顯示阿托伐他汀與患者的血壓關(guān)系密切。

2.3 阿托伐他汀對糖尿病腎病的治療作用

糖尿病腎病是糖尿病過程中出現(xiàn)的水腫、蛋白尿、腎功能不全等腎臟病變?yōu)樘卣鞯目偡Q，在糖尿病10年后能迅速上升，屬于糖尿病患者死亡的主要原因，其發(fā)病機(jī)制尚未明了，但是已知炎癥因子可引起糖尿病腎病，TNF-α是一種免疫調(diào)節(jié)因襲，屬于非糖化蛋白，由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在對他汀類藥物對糖尿病患者腎臟的保護(hù)研究中發(fā)現(xiàn)，這類藥物在對腎臟功能進(jìn)行保護(hù)時(shí)，并不是單純的改善血脂，而是抑制腎小球系膜細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗氧化作用[8]，有國外資料報(bào)道阿托伐他汀在治療糖尿病腎病時(shí)可減輕患者的炎癥反應(yīng)，預(yù)防血栓的形成，因此其不僅能改善患者的血脂功能，還可以多腎臟的多種固有細(xì)胞的生長及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生抑制作用，減少其蛋白質(zhì)的排泄，延緩腎臟功能的衰竭。

2.4 阿托伐他汀對藥物相互作用

在應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行治療期間，臨床用藥中注意以下藥物不能與其合用，如環(huán)孢菌素、煙酸、HIV蛋白酶抑制劑等，有資料報(bào)道藥物合用可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，因此在用藥期間應(yīng)嚴(yán)格考慮用藥的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，特別是因?yàn)橹委熥饔茫枰黾踊颊叩挠盟巹┝繒r(shí)，首先小劑量增加，需要大劑量增加時(shí)，要首先對患者進(jìn)行臨床監(jiān)測，在保證安全及利益最大化的情況下合理用藥

3 阿托伐他汀的應(yīng)用展望

近年來內(nèi)皮功能異常與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，因此內(nèi)皮保護(hù)成為研究的熱點(diǎn)，我們研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能通過舒血管因子水平降低VWF水平等途徑改善血管內(nèi)，但是仍然需要進(jìn)一步研究，以便為臨床提供更多的依據(jù)。

總之，本研究表明阿托伐他汀是一種公認(rèn)的眾多調(diào)節(jié)血脂中療效顯著的一種，具有安全有效等特點(diǎn)，適合在臨床推廣。

[1] 張曉軍,張萍,李杏玲,等.阿托伐他汀治療冠心病合并心力衰竭48例療效觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2010,17(30)：39-40.

[2] 蔣廷波,楊俊華,宋建平,等.急性冠狀動(dòng)脈綜合征的血管內(nèi)超聲特征[J].中華心血管病雜志,2009,30(6)：356-359.

[3] 許竹梅,趙水平,范平.超聲測量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系[J].中國動(dòng)脈硬化雜志,2009,8(2)：165-168.

[4] Sotiriou GG,Cheng JW.Benificial effects of starins in coronary artery disease beyond lowering cholesterol[J].Ann Parmacothor,2009,34(12)：1432-1439.

[5] 羊鎮(zhèn)宇,薄小萍,朱劍秋.阿托伐他汀對高膽固醇血癥患者血小板活化功能及胰島素抵抗的影響[J].中華心血管病雜志,2010,28(6)：264-266.

[6] Sotiriou GG,Cheng JW.Benificial efects of starins in coronary artery disease-beyond lowering cholesterol[J] .Ann Parmacothor,2009,34(12)：1432-1439.

[7] 蔣廷波,楊俊華,宋建平,等.急性冠狀動(dòng)脈綜合征的血管內(nèi)超聲特征[J].中華心血管病雜志,2008,30(6)：356-359.

[8] Williams JK,Sukhva GK,Tterrington DM,et a1.Pravastatin has Cholesterol lowering independent effects on the artery wall of adleroscle rotic monkeys[J].J Am coll Cardiol,2010,31(2)：684-691.