丹紅注射液對(duì)血管內(nèi)皮損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展

趙 濤 趙步長(zhǎng) 伍海勤 趙明中▲

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.西安步長(zhǎng)心腦血管病醫(yī)院心臟科，陜西 西安 710082

內(nèi)皮是一種兼有感覺與效應(yīng)功能的器官，在感受血流壓力變化、炎癥反應(yīng)及循環(huán)中激素水平等信號(hào)的同時(shí)，做出調(diào)節(jié)反應(yīng)，從而維持正常血管功能和血液供應(yīng)狀態(tài)[1]。血管內(nèi)皮功能障礙主要表現(xiàn)為屏障功能受損和通透性發(fā)生改變，近年來認(rèn)為，血管內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)生的重要因素，因此內(nèi)皮功能損傷目前已作為一種獨(dú)立的心血管事件危險(xiǎn)因素引起關(guān)注[2]。臨床研究表明丹紅注射液對(duì)心腦血管疾病的臨床癥狀尤其對(duì)內(nèi)皮功能障礙引起的動(dòng)脈粥樣硬化有明顯的改善作用。本文對(duì)丹紅注射液保護(hù)血管內(nèi)皮功能作用的研究進(jìn)展作一綜述，為中藥復(fù)方對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的防治提供新的思路。

1 血管內(nèi)皮功能障礙對(duì)心血管病的影響

近期匯總相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓、高膽固醇血癥等對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值有限[4]。隨著研究的深入，血管內(nèi)皮功能受損作為個(gè)體內(nèi)在的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)性的一種功能表達(dá)方式[5]，其功能的檢測(cè)與評(píng)估逐步視為對(duì)未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)判、高危人群的治療靶標(biāo)和提供干預(yù)患者臨床隨訪確認(rèn)的主要終點(diǎn)。

同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的主要內(nèi)皮源舒張因子——一氧化氮（NO），具有松弛平滑肌、降低白細(xì)胞黏附、減少平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集及黏附分子的表達(dá)等。相反，內(nèi)皮功能障礙早期表現(xiàn)為NO減少，引起內(nèi)皮素-1、血栓素A2、氧自由基或前列環(huán)素H2的釋放，從而產(chǎn)生致炎性、致血栓性、致血管收縮性和致細(xì)胞增殖性等一系列致動(dòng)脈粥樣硬化病理改變[3]。

可見，內(nèi)皮功能的檢測(cè)與評(píng)估以及內(nèi)皮功能的保護(hù)對(duì)動(dòng)脈粥營(yíng)養(yǎng)化等心血管疾病的防治具有積極意義。

2 血管內(nèi)皮功能障礙是引起動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素

血管內(nèi)皮功能受損易伴發(fā)血管壁局部慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[6]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮功能損傷不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的早期信號(hào)標(biāo)志[7]，更與動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)程有緊密聯(lián)系[8]。此外，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）是動(dòng)脈粥樣硬化及其心腦血管事件預(yù)測(cè)有效指標(biāo)，研究表明外周血管如前臂血管、肱動(dòng)脈的內(nèi)皮功能與IMT有很好的負(fù)相關(guān)關(guān)系[9]。可見血管內(nèi)皮功能異常在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中十分關(guān)鍵。

3 丹紅注射液對(duì)血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用

血管內(nèi)皮功能狀態(tài)在動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病發(fā)生發(fā)展以及血管事件中起重要作用，因此有效干預(yù)血管內(nèi)皮功能受損、恢復(fù)和保護(hù)血管內(nèi)皮的正?；盍Τ蔀榻陙硇难芗膊》乐窝芯康男掳袠?biāo)之一。

有研究提示非藥物及藥物治療對(duì)內(nèi)皮顯現(xiàn)一定的保護(hù)功能，但研究結(jié)果仍有分歧。其中他汀類藥物調(diào)脂以外的血管內(nèi)皮保護(hù)作用研究相對(duì)較多，認(rèn)為這種作用與降低患者心血管事件密切相關(guān)[10]；此外，降糖藥glitazones類（胰島素增敏劑）也具有一定的保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、恢復(fù)內(nèi)皮功能的效應(yīng)。盡管如此，針對(duì)上述藥物的額外作用機(jī)制，仍很難界定這是藥物的直接作用而不是其間接效應(yīng)，如是降壓、調(diào)脂或胰島素敏感性改善后的效果[11]。至此，目前尚未有專門針對(duì)干預(yù)血管內(nèi)皮功能受損的藥物或制劑應(yīng)用于臨床，可見這方面仍需進(jìn)一步探討。

保持血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)與功能的完整性是有效保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、恢復(fù)受損內(nèi)皮功能的前提，因此，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)保護(hù)成為近年來研究關(guān)鍵。而中藥復(fù)方基于組方相對(duì)復(fù)雜性，在多靶點(diǎn)發(fā)揮藥物療效方面顯現(xiàn)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。在嘗試應(yīng)用中藥干預(yù)的研究中，丹紅注射液對(duì)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用引起了人們的關(guān)注，基礎(chǔ)與臨床研究都取得了良好的效果。丹紅注射液是由丹參、紅花兩種重要成分經(jīng)現(xiàn)代工藝提取而成，其中主要有效成分有丹參酮、丹參酚酸及紅花黃色素等。研究顯示丹紅注射液從多環(huán)節(jié)干預(yù)血管內(nèi)皮，具有保護(hù)或修復(fù)受損的血管內(nèi)皮功能：

3.1 抗氧化作用

氧化應(yīng)激是內(nèi)皮損傷與動(dòng)脈粥樣硬化的重要誘因之一。內(nèi)皮細(xì)胞在各種刺激因子作用下其胞內(nèi)的O2在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）催化下形成氧自由基（O2-），過量的氧自由基直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能下降、促進(jìn)血管炎癥與凝血反應(yīng)以及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等[12]。研究顯示丹紅注射液可抑制內(nèi)皮細(xì)胞氧自由基生成與氧化酶活性，從而阻斷氧化反應(yīng)鏈達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮的目的[13-14]。

3.2 抗炎作用

血管內(nèi)皮功能障礙引起細(xì)胞內(nèi)NO含量減少，誘發(fā)血管壁炎癥反應(yīng)，使得炎性細(xì)胞成分、細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子、急性期反應(yīng)蛋白的分泌增加，如高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等，并進(jìn)一步促使血管內(nèi)皮功能惡化?？梢娪行б种蒲仔苑磻?yīng)，是減輕血管內(nèi)皮受損，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的關(guān)鍵。近年來基礎(chǔ)研究顯示丹紅注射液可通過減少血漿hs-CRP含量，降低組織核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的表達(dá)的途徑發(fā)揮抗炎作用[15]。同時(shí)臨床研究顯示丹紅注射液通過影響血漿hs-CRP、白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1及血栓素B2水平多個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮，穩(wěn)定斑塊的效果[16]。

3.3 抗血栓作用

內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素生成減少致使其他前列腺素或血栓素A2生成增多，可通過激活血栓素A2受體（TP受體）而發(fā)揮降低血管松弛、抗栓特性及增強(qiáng)血管收縮、促進(jìn)血栓形成的作用[17]。這些血管的異常反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。近年來研究提示丹紅注射液通過下調(diào)血小板活化標(biāo)志物—血小板糖蛋白CD61、CD62P、CD63表達(dá)，降低D-二聚體水平、抑制血小板聚集等途徑實(shí)現(xiàn)抗血栓作用[18-20]。此外，研究提示丹紅注射液可降低組織因子、纖溶酶原激活物抑制物-的濃度，提升組織型纖溶酶原激活物的水平，具有一定纖溶抗凝活性[20]?？梢姷ぜt注射液可通過抗栓以降低內(nèi)皮細(xì)胞的功能受損。

3.4 激活內(nèi)皮細(xì)胞活性作用

血管內(nèi)皮受損包括內(nèi)皮細(xì)胞功能異常及內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的破壞。有研究顯示丹紅注射液能促進(jìn)血管內(nèi)皮NO生成，減少ET-1的釋放，調(diào)節(jié)NO/ET-1的異常比例，改善血管內(nèi)皮功能[21]。此外丹紅注射液與腦心通聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)有助于提升血液中內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量，加快內(nèi)皮損傷結(jié)構(gòu)的修復(fù)、恢復(fù)內(nèi)皮功能[22]。

3.5 其他

高脂血癥可損害血管內(nèi)皮功能，丹紅注射液具有調(diào)節(jié)血脂異常，升高HDL-C，降低LDL-C，減輕血脂紊亂對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用[21]。

可見，丹紅注射液可通過抗炎、抗氧化、抗血栓，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活性等多種途徑實(shí)現(xiàn)保護(hù)內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能完整性的作用，為防治冠狀動(dòng)脈及其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病及心血管不良事件奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

血管內(nèi)皮功能正常是維護(hù)血管生理功能的基礎(chǔ)，內(nèi)皮功能受損被認(rèn)為是心血管危險(xiǎn)因素負(fù)荷在個(gè)體中的一種功能表達(dá)方式，表明血管正處于致動(dòng)脈粥樣硬化病變的環(huán)境，研究顯示它對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病及心血管事件都有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前，雖有一些治療心血管疾病的藥物有助于改善血管內(nèi)皮功能，但因難明確它是直接作用于血管內(nèi)皮的效應(yīng)，且各個(gè)研究結(jié)果并不完全一致，故仍尚難界定某一藥物是特異的用于內(nèi)皮功能受損的干預(yù)。近來在中藥復(fù)方研究提示丹紅注射液對(duì)血管內(nèi)皮功能有多個(gè)環(huán)節(jié)的保護(hù)作用，尤其在維護(hù)內(nèi)皮的抗炎性、抗血凝性、激活內(nèi)皮細(xì)胞生理功能等方面能效果明顯。這將成為保護(hù)血管內(nèi)皮功能或減輕內(nèi)皮損傷研究的新思路。但丹紅注射液作為多組分制劑，其對(duì)內(nèi)皮功能保護(hù)的多靶點(diǎn)作用信號(hào)通路仍不十分清楚，尚需深入研究；此外，該制劑改善內(nèi)皮功能后對(duì)血管粥樣硬化病變及血管不良事件的影響仍需要大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)予以佐證。

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