胰高血糖素樣肽－1類似物的研究進(jìn)展

李 威，耿海明，楊 波

(武漢遠(yuǎn)大醫(yī)藥＜中國＞有限公司，湖北 武漢 430035)

糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌疾病，以2型糖尿病居多。長期以來，人們主要通過注射胰島素以及口服降糖藥來控制血糖。目前臨床上用于治療2型糖尿病的常規(guī)藥物種類很多，如二甲雙胍、阿卡波糖、格列吡嗪、瑞格列奈等[1]，此外還有中藥降糖藥如消渴丸、金芪降糖片等。這些藥物副作用均較大，還易導(dǎo)致低血糖，引發(fā)高胰島素血癥，且有使體重增加的傾向，并伴有惡心、嘔吐、消化不良、肝功能損害、皮疹等不良反應(yīng)。糖尿病已嚴(yán)重影響人類健康，每年約有10%的2型糖尿病患者因治療失效而病情加劇。另外一些新型的抗糖尿病藥物研發(fā)上市以及退市成為焦點。如葛蘭素史克公司研制的羅格列酮(文迪雅)曾是“重磅炸彈”藥物，曾給該公司帶來豐厚利潤。但2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道羅格列酮可能升高患者心肌梗死和心源性死亡的危險[2]。2010年9月歐盟宣布羅格列酮以及所有含羅格列酮的復(fù)方制劑從歐洲退市，美國食品和藥物管理局(FDA)和中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)也發(fā)文嚴(yán)格限制羅格列酮的應(yīng)用。隨著對糖尿病基礎(chǔ)理論研究的深入以及現(xiàn)有的治療方法存在不同的缺陷和弊端，新的藥物作用靶點正在不斷開發(fā)。胰高血糖素樣肽－1(glucagon－like peptide 1，GLP－1)類似物是一種腸促胰島素(incretin)，不僅有葡萄糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌作用，同時還有保護(hù)胰島β細(xì)胞、減慢胃排空、抑制食欲的作用[3]，近年來已成為糖尿病治療領(lǐng)域的研究熱點，并有艾塞那肽、利拉魯肽等藥被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市。筆者主要對GLP－1類似物及其臨床研究應(yīng)用作一綜述。

1 治療藥物

1.1 艾塞那肽(exenatide，百泌達(dá)Byetta)

美國Amylin制藥公司以及美國禮來公司的艾塞那肽是2005年4月28日被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市的第1個GLP－1類似物，2006年銷量即達(dá)到4.3億美元。使用該藥不會引起低血糖且有助于降低體重，對糖尿病并發(fā)癥有一定的防治作用。但2007年美國食品和藥物管理局預(yù)警該藥可能導(dǎo)致急性胰腺炎[4]，還具有原先治療所沒有的副作用如惡心、嘔吐和感染，并且價格昂貴。禮來公司艾塞那肽注射液于2009年5月8日在中國獲批上市，這是第1個在中國上市的GLP－1類似物。而且，美國禮來公司已經(jīng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交了“艾塞那肽長效緩釋制劑”的臨床研究申請，并已于2009年6月獲批復(fù)。艾塞那肽仿制藥國內(nèi)已有5家研發(fā)機(jī)構(gòu)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交了臨床研究申請，其中長春高新、江蘇豪森已獲批。

1.2 利拉魯肽(liraglutide，商品名Victoza)

2010年1月25日，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)丹麥諾和諾德制藥公司的GLP－1類似物利拉魯肽注射劑用于部分成年患者2型糖尿病的治療。利拉魯肽1次/d，可單獨使用作為二線治療藥，也可以和其他糖尿病口服藥聯(lián)用。Victoza能在患者進(jìn)食后促使其胰腺分泌更多胰島素，適用于進(jìn)行適當(dāng)飲食控制和運動的患者，但不推薦單獨用于糖尿病的初期治療。Victoza最常見的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心和腹瀉，其他不良反應(yīng)包括蕁麻疹等過敏樣反應(yīng)[5]。臨床前試驗結(jié)果顯示，Victoza可導(dǎo)致實驗鼠出現(xiàn)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，但用藥患者未出現(xiàn)甲狀腺髓樣癌(MTC)的相關(guān)病例，但美國食品和藥物管理局仍要求Victoza在標(biāo)簽上附加腫瘤風(fēng)險的警示。利拉魯肽原料及注射液在中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的注冊申報處于在審評階段，預(yù)計將在未來的1～2年內(nèi)上市。

1.3 阿必魯泰(albiglutide，Syncria)

葛蘭素史克公司的GLP－1類似物阿必魯泰是人白蛋白和改良的GLP－l肽基因融合生成的，設(shè)計成在全身起作用，幫助維持正常的血糖水平和控制食欲，用于2型糖尿病的治療，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段[6]。其主要不良反應(yīng)是頭痛，此外尚有便秘、腸胃脹氣和惡心。

1.4 其他藥物

國內(nèi)江蘇豪森藥業(yè)有限公司研制的GLP－1類似物聚乙二醇洛塞那肽原料及注射液(化藥1.1類)已于2007年向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交了臨床研究申請，目前處于在審評階段。法國Aventis公司和丹麥Zealand公司合作研究的GLP－1類似物ZP10(AVE0010)有望用于治療不能充分控制的2型糖尿病，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段[7]。加拿大Conjuchem公司研發(fā)的PCDAC為Exendin－4結(jié)合重組人白蛋白的修飾體，半衰期(t1/2)為168 h，適應(yīng)證為2型糖尿病，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段。而羅氏公司研發(fā)的他司魯泰(taspoglutide)Ⅲ期臨床試驗中由于副作用而遭遇研發(fā)失敗[8]。

2 臨床研究應(yīng)用

2.1 血糖濃度依賴性的降血糖作用

目前，眾多臨床研究結(jié)果均支持艾塞那肽可以血糖依賴性降糖。在包括跨越20多個國家的72項臨床試驗研究中，大多臨床結(jié)果顯示艾塞那肽有助于改善患者長期空腹和餐后血糖、糖化血紅蛋白(HbA1C)，此外還有繼發(fā)性的體重減輕。2007年美國內(nèi)分泌大會上，禮來公司報道，艾塞那肽可作為甘精胰島素的替代藥物用于治療已接受單一口服降糖藥物治療的2型糖尿病[9]。艾塞那肽早晚餐后注射 0.1 μg/kg，共 5 d，明顯降低餐后血糖。利拉魯肽降糖作用呈劑量依賴性:0.1 mg/d，HbA1C下降0.79%;0.3 mg/d，HbA1C下降 1.22%;0.6 mg/d，HbA1C下降 1.64%;0.9 mg/d，HbA1C下降 1.85%，其中 0.9 mg 組 HbA1C低于 7.0%達(dá)75%，HbA1C低于6.5%達(dá)57%[10]。40多個國家進(jìn)行的5項隨機(jī)對照、雙盲臨床試驗(LEAD，liraglutide Effect and action in diabetes)，納入3 800例2型糖尿病患者，為期52周，研究顯示，利拉魯肽長期降糖較格列美脲效果更好，治療3月患者HbA1C降幅更大，且平穩(wěn)到研究結(jié)束;血糖達(dá)標(biāo)(HbA1C低于7.0%或HbA1C低于6.5%)者顯著增多，低血糖事件發(fā)生率顯著降低[11]。

2.2 提高胰島素敏感性，改善胰島β細(xì)胞功能

艾塞那肽激發(fā)2型糖尿病患者葡萄糖刺激后的第一和第二時相胰島素分泌，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖以及胰島再生，降血糖作用具有可調(diào)節(jié)性，不會造成人體低血糖[12]。利拉魯肽治療組患者β細(xì)胞最大分泌容量明顯增加，第一時相胰島素分泌增加[13]。10例2型糖尿病患者3 h內(nèi)血糖水平由5 mmol/L上升至12 mmol/L，分別皮下注射單劑量利拉魯肽7.5 μg/kg或安慰劑，結(jié)果顯示，各組隨血糖水平升高，胰島素分泌率持續(xù)增加。

2.3 減輕體重，控制飲食

艾塞那肽能通過減緩胃腸道蠕動，使食物吸收減慢，降低餐后血糖;并且增加飽足感，使食欲下降，減輕體重[14]。Seino等[10]研究中，患者單獨接受利拉魯肽，在降低血糖的同時，患者體重未增加。在第68屆美國糖尿病協(xié)會(ADA)科學(xué)會議上，有研究結(jié)果顯示，1.2 mg/d和1.8 mg/d利拉魯肽組平均體重分別顯著下降2.05 kg 和 2.45 kg，而格列美脲組平均體重增加 1.12 kg。

2.4 聯(lián)合治療作用

在3項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，共對1 447例應(yīng)用最大劑量的二甲雙胍或(和)磺酰脲類降糖藥后仍不能有效控制的2型糖尿病患者，給予艾塞那肽聯(lián)合治療，患者分別接受低劑量或高劑量的艾塞那肽(5或10 mg)或安慰劑治療30周，2次/d，皮下注射。艾塞那肽高、低劑量治療的患者30周時與基線相比 HbA1C分別下降(0.77 ±0.08)%和(0.55 ±0.07)%，而安慰劑組HbA1C則升高(0.23±0.07)%。兩組艾塞那肽治療的患者在30周時體重明顯減輕[9]。利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，HbA1C下降幅度較單用利拉魯肽或單用二甲雙胍更顯著，體重下降2.9 kg[15]。一項為期16周的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、主動控制試驗中，針對中國、韓國和印度等亞洲人口，應(yīng)用利拉魯肽、格列美脲以及聯(lián)合二甲雙胍治療對2型糖尿病的有效性和安全性進(jìn)行了評估和比較。研究結(jié)果顯示，應(yīng)用后HbA1C顯著下降，應(yīng)用利拉魯肽1.2 mg和1.8 mg治療與格列美脲無顯著差異(HbA1C減少依次為1.36%，1.45% ，1.39%);應(yīng)用利拉魯肽治療，體重降低 1.8 ～2.4 kg，而應(yīng)用格列美脲體重增加0.1 kg[16]。

2.5 其他作用

其他作用如降低血壓，減少糖尿病心血管并發(fā)癥。68屆ADA會議報道，1.2 mg/d和1.8 mg/d利拉魯肽組收縮壓顯著降低2.12 mm Hg 和 3.63 mm Hg，格列美脲組則僅降低 0.69 mm Hg。

3 結(jié)語

隨著人們對GLP－1類似物及其治療藥物的進(jìn)一步認(rèn)識及研究深入，將有望開發(fā)出更多治療糖尿病的新型藥物應(yīng)用于臨床，造福于廣大患者。

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