中醫(yī)藥治療兒童性早熟的研究述評

孫麗英，于秋爽，高微，胡曉陽，陳寶忠，馬育軒

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

1 性早熟的概念及認(rèn)識

性早熟(Sexual precosity)是指女孩8歲之前，男孩9歲以前出現(xiàn)青春期特征即第二性征的一種內(nèi)分泌疾病。即乳房增大，月經(jīng)來潮，陰腋毛生長。Tanner報道，中樞性性早熟(CPP)在一般人群中發(fā)生率為0.6%，女孩與男孩之比約為23∶1，其中特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)占女孩性早熟的80% ～90%，占男童性早熟的40%［1］。近4年，韓國性早熟兒童翻兩番［2］，而我國兒童性早熟亦呈現(xiàn)逐年遞增的態(tài)勢。據(jù)近2年的門診量統(tǒng)計，大約比10年前增加了3～4倍。調(diào)查顯示，我國兒童性早熟率約為1%，在某些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市約為 3%［3］

陳氏［4］分析251例女童，其中89例為真性性早熟，表現(xiàn)為月經(jīng)初潮、乳房增大、陰毛發(fā)育、骨齡提前;假性性早熟占14例;部分性早熟148例，其中單純?nèi)榉吭绨l(fā)育占144例。侍學(xué)琴［5］通過對86例兒童性早熟臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，并對性早熟患兒發(fā)病因素加以概述，其中真性性早熟17例(19.77%)，以特發(fā)性性早熟患兒居多(12例)，男女比例1∶11，假性性早熟患兒19例(22.09%)，部分性性早熟患兒 50例(58.14%)，常吃補(bǔ)品或反季節(jié)水果是導(dǎo)致假性或部分性性早熟發(fā)病的主要因素。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

中國古代醫(yī)學(xué)典籍中并無性早熟的明確記載，因此對其病因病機(jī)及治療無現(xiàn)成章法可循，早在《素問·上古天真論》記載:“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！煞虬藲q，腎氣實(shí)，發(fā)長齒更。二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子。”且中醫(yī)理論認(rèn)為，人體生殖、生長、發(fā)育與腎的精氣有密切關(guān)系。小兒系純陽之體，“肝常有余，腎常不足”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，性早熟的病變主要在腎、肝兩臟，故在病理上多出現(xiàn)腎的陰陽失衡，相火亢盛，腎水不足，故宜滋陰降火，以滋腎陰、瀉相火立法。

2.1 陰虛火旺 腎藏精，寓元陰元陽，上通于腦，下連沖任二脈而系胞宮，兒童性早熟的病機(jī)系因:小兒腎的陰陽不平衡，在致病的因素作用下常為腎氣不足，水不涵木。癥見女孩乳房發(fā)育及月經(jīng)提前來潮;男孩生殖器增大，有陰莖勃起等，提前出現(xiàn)第二特征。

2.2 肝郁化火 肝藏血，主疏泄，或情態(tài)抑郁，肝失條達(dá)，氣機(jī)郁滯。“乳房屬胃，乳絡(luò)屬肝”，乳房經(jīng)絡(luò)疏利不暢，阻塞乳絡(luò)，乳絡(luò)瘀阻。則乳房硬結(jié)，則為痛為聚。因肝經(jīng)繞陰器布脅肋，肝郁化火，耗傷肝腎陰血致相火偏旺，損傷沖任，導(dǎo)致性早熟。

2.3 痰濕凝結(jié) 本病多因平素郁悶憂思，致肝氣郁結(jié)，氣痰滯結(jié)于乳絡(luò)，演變?yōu)楹?，多見于沖任不調(diào);或因肝腎俱虛，房勞過度，肝腎虛怯，致使肝虛血燥，加之脾土運(yùn)化失職，氣郁痰滯，結(jié)為乳中結(jié)核。

3 中醫(yī)藥治療進(jìn)展

目前，西醫(yī)治療兒童性早熟多采用促性腺激素釋放激素擬似物(GnRH)，是目前治療特發(fā)性真性性早熟最有效的藥物，如:早孕酮、醋酸寬普龍、達(dá)那唑、安體舒通等，還有使用生長激素，以促進(jìn)身高增長?？偟闹委熌康氖亲枰值诙哉靼l(fā)育，推遲月經(jīng)初潮的出現(xiàn);但對于控制骨骼生長過速無效，不能防止身材矮小，易產(chǎn)生副作用。近年來，運(yùn)用中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合的方法治療性早熟不僅可以減慢第二特征的發(fā)育，而且可以延緩骨骼成熟，防止骨骼過早融合。

3.1 辨證論治

黃蓉［6］等對1981～2010年間性早熟大量文獻(xiàn)進(jìn)行分析，陰虛火旺型涉及湯劑37首，出現(xiàn)的中藥61味，使用頻數(shù)314次，使用頻數(shù)從高到低依次為:知母(32)、生地黃(31)、黃柏(28)、龜甲(27)、牡丹皮(23)、澤瀉(21)、夏枯草(19)、玄參(11);肝郁化火型涉及湯劑13首，出現(xiàn)的中藥53味，使用頻數(shù)從高到低依次為:柴胡(12)、白芍(9)、當(dāng)歸(8)、夏枯草(7)、梔子(6)、甘草和黃芩(5);痰濕困脾型涉及湯劑4首，在此不做分析。

3.1.1 滋補(bǔ)腎陰，清瀉相火

滋陰瀉火的中藥，可顯著抑制中樞興奮性氨基酸的釋放，促進(jìn)抑制性氨基酸遞質(zhì)NPY及β－內(nèi)啡肽的釋放，明顯使下丘腦GnRH神經(jīng)元的功能活動下降，從而使下丘腦GnRH緊張性分泌中心明顯減少。

知柏地黃丸和大補(bǔ)陰丸都是“滋陰降火”名方，但由于熟地補(bǔ)血滋陰，補(bǔ)精益髓過于滋膩，不適合臟腑嬌嫩，稚陰稚陽之體的兒童，故把熟地改為生地效果更佳。彭氏［7］采用生地、玄參、知母、黃柏、丹皮、澤瀉、夏枯草、炙龜板、龍膽草、炒麥芽治療腎水不足，宜滋陰降火的性早熟。蔡德培［8］根據(jù)患兒腎陰虛、相火旺的病機(jī)，提出用滋補(bǔ)腎陰、清瀉相火的原則治療，癥見怕熱、盜汗口渴，便秘，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。中藥多采用生地(清熱滋陰、涼血止血、生津止渴)、炙龜板(滋腎潛陽，益腎健骨，養(yǎng)血補(bǔ)心)、黃柏、知母等。中成藥多以大補(bǔ)陰丸、知柏地黃丸等治療，用熟地、龜板膠、仙靈脾、鹿角膠等益腎填精及中成藥左歸丸、右歸丸等。楊勤［9］探討中醫(yī)藥治療兒童性早熟可行性，在臨床上采用滋陰瀉火法治療120例性早熟，用抗早熟一號治療43例真性性早熟兒童，1劑/日，煎湯服，3個月為1個療程，治療1～2個療程，總有效率為58.1%;用抗早熟二號合劑治療77例假性性早熟兒童，用法≤3歲10ml，3 ～5 歲 15ml，≥5 歲 20ml，3次/日，有效率100%。劉孟淵［10］等人將18日BACB/C雌性小鼠50只隨機(jī)分為5組，同時建立性早熟模型，分別在上午給藥，模型組給予抑那通和蒸餾水灌胃;高、低劑量組用知柏地黃丸藥液進(jìn)行干預(yù);對照組采用甲地孕酮灌胃;正常對照組灌注生理鹽水，1次/日，連續(xù)7天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，滋陰降火的知柏地黃丸對抑那通模型有抑制作用。孫青［11］等人采用26日齡SD大鼠36只，研究滋陰瀉火中藥對性早熟模型骨密度的影響。實(shí)驗(yàn)表明，激素水平增高可促進(jìn)骨骼成長，用滋陰瀉火的方法可抑制雌激素生成，從而達(dá)到延緩骨成熟目的。

中藥正健一號合劑具有滋陰潛陽的功能，主治相火偏亢型兒童性早熟由知柏地黃丸加夏枯草湯化裁。治療50例，顯效45例，有效5例，有效率100%，顯效率 95%［12］。

3.1.2 疏肝解郁，清心瀉火

王氏［13］認(rèn)為肝腎同源，肝主疏泄，乳房乃肝經(jīng)之分野，若腎陰不足，水不涵木，則易出現(xiàn)肝失疏泄之證，即女孩乳房及內(nèi)外生殖器發(fā)育，月經(jīng)來潮;伴胸悶不舒或乳房脹痛，心煩易怒。男孩陰莖及睪丸增大，聲音太低，有陰莖勃起。胡紅［14］總結(jié)時毓民治療性早熟經(jīng)驗(yàn)用方:生地黃、炙龜甲、黃柏、知母、玄參、夏枯草、牡丹皮、龍膽草等，水煎，每劑約60ml，早晚分兩次服用。瀉相火，堅腎陰。張綺娟［15］對許子春40余年臨證治療性早熟的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，以滋陰瀉火為主，同時為避免陰陽失調(diào)、化火或脾胃損傷，用藥不宜寒涼或偏于滋膩。方藥:逍遙丸(疏肝健脾)、保和丸(消食導(dǎo)滯)疏達(dá)肝胃郁結(jié)之氣，清熱散結(jié)。少數(shù)醫(yī)家運(yùn)用滋陰降火法和疏肝瀉火法相互配合健脾化痰。杜氏［16］在臨床上根據(jù)脾胃、肝腎辨證關(guān)系加以論證。組方(炙黃芪、生地黃、太子參、茯苓、山茱萸、炒當(dāng)歸、炒白芍藥、制何首烏、羚羊角)臨床對30例患兒進(jìn)行治療，效果顯著，并且發(fā)現(xiàn)中藥比西藥療效確切。

3.1.3 健脾化痰

患兒大多痰濕體質(zhì)，脾為生痰之源。治宜疏肝解郁，化痰散結(jié)。葉進(jìn)［17］采用化痰瀉火法為主，輔以行氣散結(jié)，滋補(bǔ)腎陰治療性早熟，藥物組成:黃柏、知母、生地、牡丹皮、茯苓、陳皮、半夏、浙貝母、海藻、郁金、夏枯草。此方標(biāo)本皆治，使痰化氣順，邪熱自退，天癸緩至。每日1劑，水煎取100ml，分2次服。治療組30例中痊愈5例，顯效6例，有效13例，總有效率80%。邢燕如等人［18］治療痰濕蘊(yùn)脾型性早熟，組方:姜半夏、青皮、陳皮、黃柏、全瓜蔞、荔枝核、茯苓、益智仁各10g，海藻、昆布各15g;因人而異加減藥量，每日1劑，煎湯早晚分2次服，3個月為1個療程。刁本?。?9］教授在臨床上遇見因“雙側(cè)乳房發(fā)育而伴疼痛3日”的患兒，采用知柏地黃丸合丹梔逍遙散(知母、黃柏、生地、熟地、澤瀉、山藥、山茱萸、丹皮、焦梔子、當(dāng)歸、白芍、柴胡、茯苓、白術(shù)、甘草、薄荷)加減服用2劑癥狀好轉(zhuǎn)，無疼痛，并叮囑飲食以清淡為主。

3.2 中西醫(yī)結(jié)合

徐氏［20］在臨床上研究加減知柏地黃丸治療腎陰不足與肝郁化火型性早熟79例，組方知母、黃柏、生地、炙龜板、石斛、澤瀉、茯苓、牡丹皮、牛膝、甘草等，其中59例使用加減知柏地黃丸合劑治療，總有效率為91.5%，20例用加減知柏地黃丸加甲地孕酮聯(lián)合治療，發(fā)揮兩者各自的優(yōu)勢，總有效率為90%。說明加減知柏地黃丸單獨(dú)應(yīng)用和與甲地孕酮聯(lián)合應(yīng)用無明顯差異。

白幫富［21］等人查閱文獻(xiàn)，總結(jié)性早熟的藥物治療方法:傳統(tǒng)治療藥物多采用達(dá)那唑、甲羥孕酮、環(huán)丙氯地孕酮、酮康唑、睪內(nèi)酯等抑制垂體產(chǎn)生性激素。而現(xiàn)代臨床多采用促性腺激素釋放激素擬似劑、生長激素、腎上腺皮質(zhì)激素等。臨床多采用放射外科技術(shù)治療下丘腦、垂體、松果體等部位腫瘤，治療后腫瘤明顯縮小，延緩第二性征。

3.3 復(fù)方治療

充分利用中醫(yī)藥優(yōu)勢，強(qiáng)調(diào)個體化治療多采用復(fù)方制劑。金氏［22］采用加味逍遙散對70例幼女進(jìn)行觀察，加味逍遙散方組:柴胡、當(dāng)歸、赤芍、荔枝核、甘草、夏枯草、黃芩、延胡索、皂角刺、生地黃。1個月為1個療程，服藥后體征消失，總有效率為100%。何雯［23］等對治療組25例患兒采用早熟合劑，總有效率84.00%;對照組20例采用昆明中藥廠生產(chǎn)的丹梔逍遙丸，總有效率為60%，說明性早熟合劑可明顯降低激素水平，在臨床上治療性早熟取得良好的療效。

孫春美［24］應(yīng)用口服知柏地黃丸(河南宛西制藥公司生產(chǎn))聯(lián)合大補(bǔ)陰丸(杭州胡慶余堂生產(chǎn))治療80例兒童性早熟，知柏地黃丸每次用量8～10粒，大補(bǔ)陰丸每次用量40～50粒，每日2次，2～3個月為1個療程。其中治愈33例，顯效22例，有效率68.75%。其中治療Tanner2期性早熟患兒，臨床上延緩骨齡加速狀態(tài)，預(yù)期身高得到明顯改善，總有效率為88.9%，對于Tanner3期、4期的性早熟患兒，總有效率僅42.8%，兩者存在顯著性差異。所以對于輕癥患兒中藥療效好，重癥患兒應(yīng)盡早采用促性腺激素釋放激素類似物治療。

3.4 其他方法

除滋補(bǔ)腎陰、清瀉相火、疏肝解郁、健脾化痰等方法，亦可用清熱涼血法治療兒童性早熟。

劉傳珍［25］總結(jié)30余年治療經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)不同病因總結(jié)辨證六法:1)溫腎健脾、化痰散結(jié)法;2)養(yǎng)血疏肝、活血通絡(luò)法;3)滋陰降火、軟堅散結(jié)法;4)滋肝補(bǔ)腎、化痰散結(jié)法;5)溫腎壯陽、補(bǔ)益命門法;6)行氣化痰、扶正活血法。

黃紅英對中醫(yī)藥治療兒童性早熟的幾種方法進(jìn)行總結(jié):1)對于女童乳房膨大有腫塊、觸痛、月經(jīng)來潮等多采用清肝散核湯。2)對于已經(jīng)月經(jīng)來潮的女童適用先期湯:1劑/日，分兩次飯前溫服。3)女童兩乳發(fā)育過早、過大，帶下量多者;男童陰莖勃起，甚至射精等多采用龍膽瀉肝湯。

4 展望

目前，對于性早熟的治療，西醫(yī)多采用促性腺激素類似物(GnRH)，可獲得較好的效果，但由于價格昂貴，家長在治療時很難堅持。中藥作為天然藥物，治療兒童性早熟優(yōu)勢肯定。但目前尚存在一些問題:1)中醫(yī)辨證多以陰虛火旺、痰濕凝結(jié)、肝郁化火等進(jìn)行辨證施治，分型標(biāo)準(zhǔn)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，故中醫(yī)辨證分型及療效判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)更加具體化，盡量減少人為因素和隨意性。2)從藥品劑型來說，現(xiàn)在主要用的是湯劑，但湯劑口感略差，劑型單一，不適合兒童使用，久服則影響脾胃的功能，導(dǎo)致兒童依從性差，亦不利于新產(chǎn)品的開發(fā)等。應(yīng)根據(jù)兒童特點(diǎn)加強(qiáng)劑型改革，研制出有效的方藥和劑型，如丸、散、沖劑、針劑等。3)兒童性早熟應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、配合心里教育才有利于兒童健康成長。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，生活水平提高，人們對該病越來越重視，因此發(fā)揮中醫(yī)藥治療兒童性早熟的優(yōu)勢和特色，積極研發(fā)保健藥物有助于治療兒童性早熟，將是今后發(fā)展目標(biāo)。

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