過氧化物酶體增殖物活化受體γ及其配體與腎臟疾病

楊小鳳 綜述 張愛華 審校

1 過氧化物酶體增殖物活化受體γ(peroxisome proliferators activated receptor γ，PPARγ)概述

PPARs是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬核激素受體超家族成員。兩棲類、嚙齒類動(dòng)物及人類的PPARs均存在3種亞型，即 PPARα、PPARβ 和 PPARδ(亦稱 PPARγ)。人PPARγ基因位于染色體3q25上，可在多種免疫活性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，其高表達(dá)可發(fā)揮重要的抗炎、抗增生和抗腫瘤作用。在腎臟組織中，PPARγ在腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞、近端和遠(yuǎn)端小管、髓質(zhì)集合管和血管內(nèi)膜(或血管中層)中均有廣泛表達(dá)，但內(nèi)髓集合管表達(dá)水平最高［1］。

PPARγ的配體有兩種，一種是天然配體，主要是花生四烯酸代謝產(chǎn)物，如15-脫氧前列腺素J2(15d-PGJ2)、白三烯和不飽和脂肪酸;另一種是人工合成配體，如噻唑烷二酮(TZD)，是一類新型的胰島素增敏劑，主要包括曲格列酮、羅格列酮、環(huán)格列酮和吡格列酮等。15d-PGJ2、TZD與PPARγ結(jié)合具有高親和力，是PPARγ特異性配體［2］。

PPARγ的激活及調(diào)節(jié)靶基因的過程可分為3個(gè)步驟:①PPARγ活化:有3種方式，即PPARγ的磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)，PPARγ配體直接與PPARγ結(jié)合，PPARγ配體和(或)熱休克蛋白(HSP)配體與HSP結(jié)合后與PPARγ結(jié)合;②活化后的PPARγ與9-順視黃酸受體(RXRα)形成異源性二聚體，再與靶基因上的PPAR反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合;③調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯及生物學(xué)效應(yīng)。

2 PPARγ及其配體與腎臟疾病

2.1 PPARγ及其配體與腎小球腎炎 現(xiàn)已證實(shí)，除免疫因素外，炎癥反應(yīng)在腎小球腎炎的發(fā)病過程中也起著重要作用。促炎癥細(xì)胞因子與腎小球固有細(xì)胞之間、細(xì)胞因子與細(xì)胞因子之間的相互作用，發(fā)揮連鎖、協(xié)調(diào)和放大等復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，在腎臟病進(jìn)展中起著極為重要的作用。系膜細(xì)胞是腎小球疾病炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)細(xì)胞，能完成多種巨噬細(xì)胞樣功能，激活后能分泌多種炎癥細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)。有研究［3］發(fā)現(xiàn)，PPARγ配體曲格列酮、羅格列酮和15d-PGJ2可抑制IL-1β誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)的人腎小球系膜細(xì)胞中TNF-α、IL-6 mRNA和蛋白表達(dá)。Sawano等［4］研究也表明，15d-PGJ2可通過抑制促炎性轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1(AP-1)的活化而阻斷IL-1β誘導(dǎo)的人系膜細(xì)胞環(huán)氧化酶-2表達(dá)和前列腺素-2(PGE2)產(chǎn)生。丁桂霞等［5］研究也發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可通過誘導(dǎo)活性氧(ROS)依賴的核因子-κB(NF-κB)和AP-1活化而促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達(dá)，PPARγ配體曲格列酮?jiǎng)t通過阻斷ROS的產(chǎn)生而抑制AngⅡ誘導(dǎo)的MCP-1表達(dá)。這些研究結(jié)果均表明在腎臟的炎癥反應(yīng)中PPARγ發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，其通過抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，可能是腎臟組織炎癥與抗炎反應(yīng)中炎癥自限的一個(gè)靶位。

MRL/lpr小鼠自發(fā)產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致免疫復(fù)合物性腎小球腎炎，常用作系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的動(dòng)物模型。其中NO過度合成是MRL/1pr小鼠腎小球腎炎發(fā)生和持續(xù)存在的關(guān)鍵。MRL/1pr小鼠的 NO過度合成可能是由于iNOS途徑下調(diào)缺陷所致。研究發(fā)現(xiàn)NO生成的潛在調(diào)節(jié)因子是PPARγ。Crosby等［6］研究表明，與 BALB/c小鼠系膜細(xì)胞相比，基礎(chǔ)狀態(tài)與脂多糖及 IFN-γ干擾狀態(tài)下，MRL/lpr狼瘡小鼠模型系膜細(xì)胞iNOS和NO產(chǎn)生較高，PPARγ表達(dá)下降，而NOS抑制劑能恢復(fù)PPARγ表達(dá)，減少NO的產(chǎn)生，提示在狼瘡高炎癥狀態(tài)下的PPARγ表達(dá)和活性下降會(huì)進(jìn)一步加重疾病。

作為一種非經(jīng)典的抗原呈遞細(xì)胞，近段腎小管上皮細(xì)胞不僅是腎小管-間質(zhì)炎癥損傷過程中的受害者，也是腎小球疾病炎癥瀑布效應(yīng)的中心細(xì)胞。激活的腎小管上皮細(xì)胞可通過分泌多種炎癥介質(zhì)介導(dǎo)加劇腎臟組織病理損害，直接影響到腎臟疾病，如慢性腎炎及狼瘡腎炎等的預(yù)后。有研究［7］證明，15d-PGJ2部分通過PPARγ介導(dǎo)的信號途徑參與抑制IFN-γ和TGF-α誘導(dǎo)的人近端腎小管上皮細(xì)胞CD40的表達(dá)，也激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(RANTES)的表達(dá)，從而在腎臟局部發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。晚近研究［8］顯示，PPARγ兩種配體(15d-PGJ2和TGL)可抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞趨化因子(IL-8和MCP-1)的表達(dá)，結(jié)果提示15d-PGJ2和TGL通過激活PPARγ抑制IL-8及MCP-1的表達(dá)，從而抑制腎臟損害中的炎癥反應(yīng)。

炎癥反應(yīng)參與了藥物引起腎功能損害致腎小球腎炎發(fā)生。在順鉑誘導(dǎo)的腎功能損害模型中，羅格列酮預(yù)處理可降低順鉑對腎功能及組織病理學(xué)的損害，這一過程是通過下調(diào)TNF-α、黏附分子及炎癥因子的表達(dá)，并同時(shí)修復(fù)水通道(AQP2)的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。另外順鉑刺激的人腎小管上皮細(xì)胞系HK-2中，羅格列酮預(yù)處理可以阻滯NF-κB的p65亞單位磷酸化，抑制NF-κB的激活，降低順鉑引起的腎功能損害［9］。此外，PPARγ還可抑制高半胱氨酸誘導(dǎo)的IL-6和膜相關(guān)型PGE2合成酶(mPGEs)表達(dá)的增加［10］。

PPARγ及其配體參與了腎小球腎炎的調(diào)控，PPARγ與炎癥之間存在著相互作用，但對于PPARγ及其配體在炎癥方面的調(diào)控作用有許多不明之處，但目前大多數(shù)研究支持PPARγ及其配體在腎小球腎炎中能發(fā)揮有效的減輕炎癥損傷的作用。

2.2 PPARγ及其配體與糖尿病腎病 已有的研究闡明胰島素抵抗靶點(diǎn)在細(xì)胞核內(nèi)的PPAR，而TZD正是作用于PPARγ。作為胰島素增敏劑，TZD與PPARγ結(jié)合能引起機(jī)體一系列影響，如改善胰島素抵抗、降低血糖和高胰島素血癥，改善脂質(zhì)代謝紊亂和高血壓。除上述機(jī)制外，PPARγ及其配體治療糖尿病腎病尚有不同機(jī)制，Ohga等［11］研究發(fā)現(xiàn)鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖及HbA1c升高，與大多數(shù)研究不同的是吡格列酮對血糖和HbA1c無影響;吡格列酮可使尿白蛋白排泄率降低，抑制腎小球肥大、TGF-β1、Ⅳ型膠原和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)以及巨噬細(xì)胞的浸潤;此外糖尿病大鼠中NF-κB的活性增強(qiáng)，吡格列酮可抑制此作用。上述研究表明糖尿病腎病時(shí)，予以PPARγ配體治療可降低尿白蛋白和減輕病理改變等。Ko等［12］研究顯示 PAPRγ配體可減少尿白蛋白排泄，降低MCP-1、腎小球纖溶酶原活化因子抑制因子1(PAI-1)、Ⅳ型膠原、TGF-β表達(dá)以及抑制巨噬細(xì)胞浸潤和 NF-κB活性，從而對糖尿病腎病起保護(hù)作用。以上結(jié)果表明，糖尿病腎病時(shí)PPARγ及其配體參與了抗炎癥反應(yīng)，PPARγ及其配體對糖尿病腎病的腎臟保護(hù)作用通過其抗炎癥作用介導(dǎo)。

高血糖是導(dǎo)致糖尿病一系列代謝紊亂的根源，也是導(dǎo)致腎臟病進(jìn)展的中心環(huán)節(jié)。高糖環(huán)境可損傷腎小球系膜細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞，系膜基質(zhì)的增加是一種重要的病變，系膜基質(zhì)的增加又與系膜細(xì)胞增生、表型轉(zhuǎn)化及分泌有關(guān)。系膜細(xì)胞增殖發(fā)生于糖尿病腎病早期，而PPARγ激活可能抑制系膜細(xì)胞增殖。Zheng等［13］研究發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境下培養(yǎng)的系膜細(xì)胞，其PPARγ表達(dá)降低、Ⅰ型膠原表達(dá)增加，而當(dāng)轉(zhuǎn)染PPARγ載體或加入曲格列酮后，Ⅰ型膠原表達(dá)水平降至正常水平。研究還發(fā)現(xiàn)，PPARγ激活可抑制系膜細(xì)胞在基礎(chǔ)和高糖激活狀態(tài)下的TGF-β表達(dá)，推斷PPARγ活化抑制Ⅰ型膠原表達(dá)增加可能是通過降低系膜細(xì)胞中TGF-β來介導(dǎo)的。孫晶等［14］以表達(dá)野生型小鼠PPARγ1的質(zhì)粒 pIRES2-EGFP-mPPARγ1/WT轉(zhuǎn)染大鼠腎小球系膜細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境下培養(yǎng)的系膜細(xì)胞上PPARγ活性較正常高，而轉(zhuǎn)染PPARγ1組的PPARγ活性又顯著高于其他組，轉(zhuǎn)染PPARγ1后可抑制高糖環(huán)境下培養(yǎng)的系膜細(xì)胞上TGF-β1活性增強(qiáng)及FN表達(dá)增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染PPARγ1顯著抑制高糖誘導(dǎo)的C-FOS基因、C-JUN基因及磷酸化的ERK蛋白高表達(dá)，可部分糾正高糖刺激下NF-κB的胞質(zhì)或胞核上升，研究提示PPARγ過表達(dá)可抑制由高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)的增多，其機(jī)制可能通過ERK-AP1及NF-κB等信號分子的傳遞而抑制TGF-β1的活性，從而阻礙腎臟纖維化的發(fā)生。Panchapakesan等［15］研究表明高糖環(huán)境可誘導(dǎo)AP-1通路，使下游TGF-β1表達(dá)增加，從而引起細(xì)胞外基質(zhì)(如FN)表達(dá)增加，導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。加入 L-805645或吡格列酮能明顯降低 AP-1、TGF-β1和FN的表達(dá)，提示在人近端腎小管上皮細(xì)胞上，PPARγ配體的抗纖維化作用是通過下調(diào)AP-1、TGF-β1和下游產(chǎn)物細(xì)胞外基質(zhì)蛋白FN的活性實(shí)現(xiàn)的。

在炎癥損害或高糖刺激下，系膜細(xì)胞可從靜止期表型向增生性成肌纖維細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的特征是α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和某些前炎癥因子表達(dá)增加，以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)生成增加。Asano等［16］研究證實(shí)，PPARγ配體能抑制α-SMA產(chǎn)生，提示PPARγ激活可抑制系膜細(xì)胞去分化，同時(shí) PPARγ激活可抑制系膜細(xì)胞增生，降低ECM生成。另有研究［17，18］用C57BL/6J小鼠通過高脂和高熱量攝入制備2型糖尿病模型，并在飲食中添加吡格列酮，從而增加PPARγ活性，結(jié)果提示在2型糖尿病中PPARγ激動(dòng)劑通過降低組織高半胱氨酸濃度、腎小球間質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9等的活性，增加NO的水平，從而改善入球小動(dòng)脈硬化。

糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是蛋白質(zhì)在體內(nèi)無酶狀態(tài)下與還原酶發(fā)生反應(yīng)而形成的不可逆轉(zhuǎn)的化學(xué)產(chǎn)物，動(dòng)物和人類糖尿病的腎臟AGEs含量明顯升高，而給予動(dòng)物AGEs可引起FN、Ⅳ型膠原等的表達(dá)增加，形成類似糖尿病腎病的病理生理和形態(tài)學(xué)改變，說明AGEs在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中有重要的作用。有研究［19］顯示，AGEs引起的腎損害中PAI-1抗體預(yù)作用后可阻斷AGEs引起的FN、Ⅳ型膠原的表達(dá)增加，提示PAI-1在AGEs引起的糖尿病腎病發(fā)生中有重要影響，而加入PPARγ配體可降低FN、Ⅳ型膠原和PAI-1的表達(dá)，從而推測PPARγ配體對于AGEs引起的腎功能損害的保護(hù)作用是通過抑制PAI-1表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。

高糖能抑制PPARγ基因表達(dá)，并降低PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性，提示高糖可能通過PPARs介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［18］。于曉艷等［20］研究發(fā)現(xiàn)AGEs能降低PPARγ mRNA的表達(dá)水平，提示AGEs通過影響PPARγ的表達(dá)從而參與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制。上述研究表明糖尿病腎病的發(fā)生可通過PPAR來介導(dǎo)，從另一方面證實(shí)了PPARγ及其配體對糖尿病腎病有保護(hù)作用。

2.3 PPARγ及其配體與非糖尿病腎小球硬化PPARγ通過改善胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝在糖尿病中發(fā)揮重要作用，在非糖尿病腎小球硬化中，PPARγ通過何種機(jī)制阻斷腎小球硬化?Ma等［21］應(yīng)用5/6腎大部切除制備非糖尿病腎模型，分為對照組、抗高血壓治療組(予利血平5mg·L-1、肼屈嗪80mg·L-1和氫氯噻嗪25mg·L-1)、曲格列酮治療組以及抗高血壓+曲格列酮治療組處理12周。結(jié)果顯示，與對照組相比，曲格列酮治療組蛋白尿、血清SCr和腎小球硬化均明顯降低，但與抗高血壓治療組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與對照組和抗高血壓組相比，曲格列酮治療組和抗高血壓+曲格列酮組增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)表達(dá)下降，伴有腎小球p21及p27表達(dá)下降;曲格列酮治療組出現(xiàn)PAI-1表達(dá)減少，腎小球和腎小管中TGF-β表達(dá)及巨噬細(xì)胞浸潤降低。該研究提示離體腎小球PPARγ配體曲格列酮可改善非糖尿病模型的腎小球硬化，且這種作用不依賴于胰島素，而與腎小球細(xì)胞增殖、生長調(diào)節(jié)、PAI-1和TGF-β表達(dá)降低及巨噬細(xì)胞浸潤減少相關(guān)。

天然配體15d-PGJ2的抗炎作用可通過PPARγ途徑或非PPARγ途徑而實(shí)現(xiàn)。目前大部分研究認(rèn)為15d-PGJ2可通過PPARγ途徑改善腎小球硬化，但有研究［22］顯示在低氧和炎癥狀態(tài)下，15d-PGJ2通過激活酪氨酸激酶(TK)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)而不依賴于PPARγ途徑，從而呈劑量依賴性使PAI-1表達(dá)增加，加速了腎臟纖維化過程，當(dāng)加入PPARγ拮抗劑GW9662后并不能抑制PAI-1表達(dá)增加。

足細(xì)胞損傷和缺失會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性的腎小球硬化。Kanjanabuch等［23］采用氨基核苷嘌呤霉素(PAN)誘導(dǎo)的腎足細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)PAN可導(dǎo)致PPARγ mRNA表達(dá)下降，而吡格列酮可增加PPARγ mRNA在損傷足細(xì)胞中的表達(dá)和增強(qiáng)其活性，同時(shí)吡格列酮可顯著降低PAN誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡和壞死，恢復(fù)其分化，研究還發(fā)現(xiàn)PPARγ配體明顯提高周期蛋白依賴激酶抑制因子p27及抗凋亡分子BclxL的表達(dá)，降低前體細(xì)胞凋亡蛋白酶-3活性，同時(shí)吡格列酮還可降低PAN誘導(dǎo)的TGF-β mRNA表達(dá)。丁桂霞等［24］對PAN誘導(dǎo)的腎足細(xì)胞損傷模型的研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ與nephrin蛋白表達(dá)呈顯著正相關(guān)，而PPARγ和nephrin蛋白表達(dá)與24h尿蛋白排泄呈負(fù)相關(guān);羅格列酮治療后大鼠尿蛋白排泄明顯下降，腎組織中nephrin蛋白表達(dá)回升;羅格列酮呈時(shí)間依賴性誘導(dǎo)nephrin基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而提示nephrin蛋白表達(dá)受 PPARγ調(diào)控，PPARγ配體通過誘導(dǎo)nephrin蛋白表達(dá)而減輕蛋白尿。在AngⅡ誘導(dǎo)的蛋白尿和腎小球足細(xì)胞損傷實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)AngⅡ誘導(dǎo)的腎小球足細(xì)胞損傷在羅格列酮治療后明顯好轉(zhuǎn)，腎組織中nephrin和podocin蛋白表達(dá)顯著增加，提示PPARγ配體對腎功能損傷中腎小球足細(xì)胞的保護(hù)作用是通過激活PPARγ實(shí)現(xiàn)的［25］。

2.4 PPARγ及其配體與腎臟腫瘤PPARγ及其配體也參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。眾多的研究均發(fā)現(xiàn)PPARγ配體可抑制腎癌細(xì)胞的生長。Yang等［26］研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ在腎臟腫瘤組織中表達(dá)水平高于正常腎臟組織，TZD呈劑量依賴抑制腎癌細(xì)胞生長。人腎癌細(xì)胞受TZD誘導(dǎo)24h則出現(xiàn)周期G0/G1停滯，分析細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白顯示TZD可降低增殖細(xì)胞核抗原pRb、cyclinD1和Cdk4蛋白水平，但上調(diào)p21和p27水平，并呈時(shí)間依賴性。另外，高劑量TZD可誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞的大量凋亡，同時(shí)伴有Bax表達(dá)上調(diào)和Bcl-2表達(dá)下調(diào)，表明TZD等PPARγ配體可有效抑制腎癌細(xì)胞增殖，并能誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步證實(shí)了腎臟腫瘤細(xì)胞中PPARγ配體有抗腫瘤效應(yīng)。而Yuan等［27］研究結(jié)果卻顯示大部分腎細(xì)胞癌細(xì)胞株P(guān)PARγ mRNA表達(dá)下降。但PPARγ mRNA表達(dá)水平的下降并不影響其配體抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，PPARγ mRNA表達(dá)少的患者臨床更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腎細(xì)胞癌患者一半以上組織PPARγ mRNA表達(dá)降低，這樣的腫瘤細(xì)胞也許有更強(qiáng)的攻擊性。

2.5 PPARγ及其配體與腎臟疾病的遺傳因素 目前PPARγ及其配體與腎臟疾病的遺傳因素的相關(guān)研究尚不多。Song等［28］將225例IgA腎病患者分為高血壓組與非高血壓組，發(fā)現(xiàn)非高血壓組PPARγ C161等位基因CT/TT基因型比CC基因型患者腎臟預(yù)后好，說明無高血壓IgA腎病患者PPARγ C161T多態(tài)性與預(yù)后相關(guān)，T區(qū)多態(tài)性對IgA腎病有保護(hù)作用。有學(xué)者［29］對患腎臟病的高危人群(土著加拿大人)中糖尿病腎病患者研究顯示，PPARγ P12A基因多態(tài)性對糖尿病腎病的保護(hù)效應(yīng)，結(jié)果表明糖尿病腎病患者中PPARγ A12等位基因攜帶者微型蛋白尿的發(fā)生率明顯降低，白蛋白/SCr比值較無A12等位基因者減少近1.5倍，表明A12等位基因?qū)μ悄虿∧I病具有保護(hù)作用。

3 展望

PPARγ在腎臟生理和病理生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，越來越多的研究表明PPARγ及其配體很可能是腎臟疾病的一個(gè)治療靶位，相信隨著分子和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步開展，將使PPARγ及其配體為腎臟疾病的治療發(fā)揮更重要的作用。

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