使用免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素和肝素能否使膿毒性休克患兒受益

朱欣欣 萬朝敏 朱 渝

1 病例

患兒，女，11個(gè)月3d，因“嘔吐、腹瀉、咳嗽2d，昏迷1d，抽搐2次”入四川大學(xué)華西第二醫(yī)院(我院)。

入院2d前患兒出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和咳嗽，嘔吐頻繁，呈非噴射性，為胃內(nèi)容物;大便呈黃色水樣便，有黏液，無膿血，每日7～8次，量多;不伴發(fā)熱、嘔血、便血;口服藥物治療(具體不詳)，效果不佳，尿量減少。1d前患兒出現(xiàn)發(fā)熱、昏迷，體溫最高39℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以補(bǔ)液對(duì)癥治療。半天前患兒出現(xiàn)抽搐，面色發(fā)紺，四肢強(qiáng)直抽動(dòng)，持續(xù)約30 min后緩解，遂轉(zhuǎn)入我院，轉(zhuǎn)院途中再次抽搐，持續(xù)約40 min，靜脈推注地西泮3mg后緩解。

查體:T 35.8℃，P 140·min-1，R 25·min-1，BP 75/54～104/58mmHg?；杳?，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑4 mm，對(duì)光反射遲鈍，頸軟。四肢發(fā)紺，可見大理石樣花紋，皮膚溫度低。鼻翼煽動(dòng)，唇發(fā)紺，頭罩給氧下SPO2＜0.85，呼吸困難。雙肺可聞及細(xì)濕啰音，心律齊，心音低鈍，心臟各聽診區(qū)均未聞及雜音。全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下捫及4cm，質(zhì)地中等，脾臟肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性。肌張力低下，Babinski和Kernig征均陰性。

輔助檢查結(jié)果:血常規(guī)WBC 11.9×109·L-1，N 0.70，L 0.26，Hb 58 g·L-1，PLT 31 ×109·L-1。血培養(yǎng)陰性。肝功能:ALT 138 U·L-1，AST 547 U·L-1，TB 8μmol·L-1，LDH ＞2 250 U·L-1。腎功能:BUN 19.66·L-1，SCr 121mmol·L-1。心肌酶:CK 994 U·L-1，CK-MB 300 U·L-1，Mb 779 ng·mL-1，cTnI 0.32μg·L-1。急診查血?dú)夥治?pH 7.14，PCO23.3 kPa，PO227.6 kPa，BE -18.9mmol·L-1。電解質(zhì):K+3.4mmol·L-1，Na+134mmol·L-1。大便常規(guī):WBC 6～8·HP-1，RBC 3～5·HP-1，未查見膿細(xì)胞。胸部X線片示:雙肺紋理增多、模糊。

患兒入我院后急行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣。查凝血功能:PT 50 s，APTT 53.5 s，D-二聚體 8 883μg·L-1，ATⅢ53%。復(fù)查血?dú)夥治?pH 7.2，PCO26.4 kPa，PO25.2 kPa，BE-8.8mmol·L-1，SB 18.8mmol·L-1。診斷:支氣管肺炎，休克，DIC，多器官功能障礙(心、肺、肝、腎、腦、消化道)，代謝性酸中毒，電解質(zhì)紊亂。

2 臨床問題

根據(jù)2006年《兒科感染性休克(膿毒性休克)診療推薦方案》［1］中膿毒癥的定義:由感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，其中感染指任何病原體包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲及病毒等，感染證據(jù)包括臨床體檢、X線攝片或者實(shí)驗(yàn)室的陽性結(jié)果(如正常無菌液體出現(xiàn)WBC、內(nèi)臟穿孔、胸部X線片示肺炎、瘀斑或紫癜樣皮疹、暴發(fā)性紫癜)。膿毒性休克即膿毒癥合并心血管功能障礙，臨床表現(xiàn)符合以下6項(xiàng)中的3項(xiàng)可診斷為膿毒性休克代償期:①意識(shí)改變、煩躁不安或萎靡，表情淡漠，意識(shí)模糊，甚至昏迷、驚厥(多見于失代償休克);②面色蒼白發(fā)灰，唇周、指趾發(fā)紺，皮膚大理石花紋，四肢涼，如有面色潮紅，四肢溫暖，皮膚干燥則為暖休克;③外周動(dòng)脈搏動(dòng)細(xì)弱，心率、脈搏增快;④CRT≥3 s(除外環(huán)境溫度影響);⑤尿量＜1mL·kg-1·h-1;⑥代謝性酸中毒(除外其他缺血缺氧及代謝因素)。如果代償期臨床表現(xiàn)加重伴血壓下降即可診斷為膿毒性休克失代償期。

該患兒臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合膿毒性休克診斷。在予以補(bǔ)液、糾正酸中毒等支持對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，考慮使用免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素和肝素治療。目前膿毒癥及膿毒性休克治療中這3種藥物的使用尚存在爭(zhēng)議。根據(jù)PICO原則，結(jié)合本例患兒的情況轉(zhuǎn)化為如下便于檢索和回答的問題:對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克的患兒(P)，使用免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素和肝素(I)與不使用這些藥物(C)相比能否使患兒受益(O)，其安全性如何?

3 檢索策略及檢索結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索Ovid EBM Ｒeviews ( 包括ACP Journal Club，Database of abstracts 和Cochrance Library) 、PubMed 和Medline 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為1996 年1 月至2011 年8 月。膿毒癥及膿毒性休克的檢索詞選用“( sepsis， sepses， sep-ticaemia， septicemias， unspecified septicaemia， poisoning blood， systemic infection， infection system，septic shock) AND( therapy， therapeutics， treatment) ”。在Ovid EBM Ｒeviews 的限制選項(xiàng)中選擇“Full system review”，在PubMed 及Medline數(shù)據(jù)庫中選擇“Guideline”。采用MeSH 和自由詞聯(lián)合檢索。選擇的干預(yù)措施( 免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素和肝素) 的檢索詞如下: ( immunoglobulins，immunoglobulin structure， immunoglobulin products， immunoglobulin antibodies， immune globulins， immune globulin，globulins immune) ; ( corticosteroids，corticoid， therapeutic corticosteroid，adrenal cortex hormones，adrenal cortex hormone，corticoids，adrenal cortical hor-mone， adrenalcorticosteroids， corticoid preparation ) ;( heparin，heparin sodium，hepalean) 。納入明確指出包含兒童或者未明確指出排除兒童的文獻(xiàn)。

檢索結(jié)果:有關(guān)膿毒癥使用免疫球蛋白的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析3 篇［2～4］(含1篇摘要［2］)，2 篇膿毒癥以及膿毒性休克指南［5，6］中提到了使用免疫球蛋白;有關(guān)膿毒癥使用糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta分析4篇［7～10］(含2篇摘要［8，10］)，3 篇膿毒癥以及膿毒性休克指南［1，5，6］中提到了使用糖皮質(zhì)激素，4 篇膿毒癥以及膿毒性休克指南［1，5，6，11］中提到了使用肝素。

表1 納入4篇指南的質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 納入5篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析質(zhì)量評(píng)價(jià)

4 證據(jù)的評(píng)價(jià)

4.1 證據(jù)的真實(shí)性評(píng)價(jià) 檢索到的文獻(xiàn)類型為指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析。臨床指南經(jīng)過相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人員制定和篩選，特別是基于循證醫(yī)學(xué)方法建立的指南，其對(duì)于臨床工作的指導(dǎo)價(jià)值很高。系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析所篩選的文獻(xiàn)均為隨機(jī)或者半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且均進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)，其可信性較好。除外摘要［2，8，10］無法獲得更詳盡的資料外，對(duì)4篇指南和5篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見表1和2。

4.2 證據(jù)的重要性評(píng)價(jià)

4.2.1 免疫球蛋白 指南［5］指出，免疫球蛋白作為輔助療法可以降低新生兒膿毒性休克的病死率。最新的研究表明，使用免疫球蛋白治療兒童膿毒癥可顯著降低病死率及并發(fā)癥的發(fā)生，特別是對(duì)于存在DIC的患兒。指南［6］雖然未明確排除兒童，但未提及相關(guān)建議。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)［3］結(jié)果顯示:對(duì)于兒童(不包括新生兒)使用免疫球蛋白可降低膿毒癥及膿毒性休克的病死率(RR=0.79，95%CI:0.69～0.9，P≤0.003)，亞組分析指出，IgG、IgA、IgM混合多價(jià)免疫球蛋白(IgGAM)較單獨(dú)使用IgG效果更明顯(其分別為 RR=0.66，95%CI:0.51～0.84，P≤0.000 9;RR=0.85，95%CI:0.73～0.99，P≤0.04)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)［4］顯示免疫球蛋白并未降低新生兒病死率(RR=0.9，95%CI:0.46～1.76)。

納入的指南和系統(tǒng)評(píng)價(jià)均未提及使用免疫球蛋白有明顯的不良反應(yīng)。

綜上，使用免疫球蛋白可能會(huì)降低嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克的患兒病死率，且無明顯的不良反應(yīng)。

4.2.2 糖皮質(zhì)激素 指南［1］提出，如膿毒癥及膿毒性休克患兒明確或者懷疑腎上腺皮質(zhì)功能減退、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、有長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素史或兒茶酚胺抵抗時(shí)，可使用小劑量、中療程的糖皮質(zhì)激素治療，常用:氫化可的松3～5mg·kg-1·d-1，甲潑尼龍 2～3mg·kg-1·d-1。指南［5］明確指出對(duì)于存在腎上腺功能不全的膿毒癥及膿毒性休克患兒，推薦增加糖皮質(zhì)激素劑量即50mg·m-2·24h-1，以預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能不全繼續(xù)惡化。若不存在腎上腺功能不足，則不推薦使用糖皮質(zhì)激素。指南［6］中也提出，大劑量的糖皮質(zhì)激素(﹥300mg·d-1)不推薦用于膿毒癥及膿毒性休克患者的治療，同時(shí)小劑量、中療程的糖皮質(zhì)激素(200～300mg·d-1)也不應(yīng)常規(guī)用于治療膿毒性休克。該指南指出，如果在循環(huán)恢復(fù)，大劑量升血壓藥使用的情況下，患者的病情仍不能穩(wěn)定時(shí)，小劑量的氫化可的松可作為最后的治療措施(僅為專家意見)。指南［5，6］均不推薦膿毒癥及膿毒性休克患兒常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素(推薦級(jí)別低，強(qiáng)度弱)。

2篇納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)［7，9］均提示使用糖皮質(zhì)激素未顯著增加胃腸道出血、二重感染和神經(jīng)變性等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，均提示使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)引起高血糖及高鈉血癥。

綜上，使用低劑量、中療程的糖皮質(zhì)激素可能會(huì)使患兒受益。

4.2.3 肝素 指南［5，6，11］均提及肝素的應(yīng)用僅限于預(yù)防膿毒癥和膿毒癥休克患者深靜脈血栓的形成。指南［11］指出，如果在DIC過程中血栓形成占了主要方面，表現(xiàn)為動(dòng)靜脈血栓、暴發(fā)性紫癜、肢端或皮膚血管缺血，應(yīng)考慮使用小分子肝素。如患者系出血性疾病的高危人群，應(yīng)使用普通肝素(因?yàn)槠浒胨テ诙?，作用可?。指南［5］提出對(duì)于已過青春期的患兒應(yīng)使用肝素預(yù)防深靜脈血栓。指南［1］指出對(duì)于膿毒癥患兒，應(yīng)早期給予肝素5～10 U·kg-1，皮下注射或靜脈滴注。

綜上，小劑量肝素的使用可能會(huì)使膿毒癥及膿毒性休克合并DIC的患兒受益。

4.3 適用性評(píng)價(jià) 免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素和肝素作為臨床常用藥物，在使用時(shí)并不存在技術(shù)問題，以上證據(jù)可應(yīng)用于該類患兒。但在納入指南和系統(tǒng)評(píng)價(jià)中兒科研究所占的比重較小，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)結(jié)合患兒具體情況后予以個(gè)體化干預(yù)。

表3 糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥及膿毒性休克的療效

5 應(yīng)用證據(jù)和療效評(píng)價(jià)

當(dāng)前獲得的證據(jù)提示，免疫球蛋白對(duì)于膿毒癥及膿毒性休克患兒可能有效。低劑量、中療程的糖皮質(zhì)激素的使用可能會(huì)降低患兒病死率、改善并糾正休克，小劑量肝素可能會(huì)對(duì)膿毒癥患兒有益。

具體應(yīng)用如下:在補(bǔ)液、呼吸機(jī)輔助通氣、糾正酸中毒，頭孢曲松鈉抗感染，輸注凝血酶原復(fù)合物、紅細(xì)胞懸液，血小板等糾正DIC的同時(shí)，入我院時(shí)臨時(shí)使用免疫球蛋白2.5g1次，肝素鈉35 U靜脈滴注，每12h 1次，加用氫化可的松10mg靜脈滴注，每8h 1次。復(fù)查血常規(guī)和凝血功能結(jié)果示:WBC 8.9 × 109·L-1，N0.78，L 0.18，PLT 16 ×109·L-1，RBC 3.73 ×1012·L-1，Hb 96 g·L-1;PT 17.8s，APTT 45.5 s，F(xiàn)g 127mg·dL-1，TT 77s。腦脊液生化:蛋白166mg·L-1，糖 5.27mmol·L-1，氯化物 147.4mmol·L-1，乳酸脫氫酶38 U·L-1，腦脊液常規(guī)及培養(yǎng)未見異常。予以輸新鮮冰凍血漿，使用3d后凝血功能恢復(fù)正常，停用肝素鈉。繼續(xù)使用氫化可的松治療2d后停用。

治療5d后，患兒病情逐漸好轉(zhuǎn);住院13d后，患兒一般情況好，吃奶好，可自抱奶瓶飲奶，能獨(dú)坐片刻，可與人合作游戲且反應(yīng)好。查體未見異常，復(fù)查肝功能ALT 112 U·L-1，AST 56 U·L-1;腎功能、肌酶、心肌損害、凝血功能、電解質(zhì)等指標(biāo)均恢復(fù)正常。

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