骨肉瘤化療耐藥機(jī)制及逆轉(zhuǎn)治療的研究進(jìn)展

張燕 張俐 牛素生 劉俊寧

福建中醫(yī)藥大學(xué)骨傷學(xué)院，福建福州 350108

骨肉瘤化療耐藥機(jī)制及逆轉(zhuǎn)治療的研究進(jìn)展

張燕 張俐 牛素生 劉俊寧

福建中醫(yī)藥大學(xué)骨傷學(xué)院，福建福州 350108

骨肉瘤是常見的骨源性惡性腫瘤，化療是其重要的治療手段，但腫瘤耐藥性的存在，成為骨肉瘤復(fù)發(fā)和治療失敗的重要原因。明確其耐藥機(jī)制，有效預(yù)防或逆轉(zhuǎn)骨肉瘤耐藥是目前臨床亟待解決的問題。本文將對(duì)骨肉瘤耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)策略的研究進(jìn)展作一綜述。

骨肉瘤；耐藥機(jī)制；逆轉(zhuǎn)

骨肉瘤是青少年最常見的一種骨源性惡性腫瘤，在原發(fā)性骨惡性腫瘤中發(fā)病率最高。單純手術(shù)治療其治愈率僅有15%～20%，伴隨著新輔助化療其5年生存率提高到70%左右[1]。然而對(duì)化療藥物的多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）嚴(yán)重影響了其臨床療效和長(zhǎng)期生存率。有數(shù)據(jù)顯示復(fù)發(fā)患者生存率不足30%[2-3]。因此，研究骨肉瘤MDR發(fā)生機(jī)制，尋找有效地預(yù)防或逆轉(zhuǎn)耐藥的方法已成為目前骨肉瘤研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，也是臨床亟待解決的問題?，F(xiàn)對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)骨肉瘤耐藥機(jī)制及逆轉(zhuǎn)研究現(xiàn)狀予以簡(jiǎn)要概述。

1 骨肉瘤化療的耐藥機(jī)制

骨肉瘤化療耐藥的產(chǎn)生是多種耐藥機(jī)制共同作用的結(jié)果，是多因素、多水平、多基因參與的復(fù)雜過程，主要與膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)解毒系統(tǒng)、腫瘤干細(xì)胞等有關(guān)。

1.1 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常

1976年Juliano等首次提出跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥泵作用是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥的重要機(jī)制，后來被稱為“經(jīng)典MDR”。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-binding cassette transportes，ABC transporters）超家族成員，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp、ABCB1）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance associated protein，MRP1 ABCC1 and MRP2 ABCC2）、乳腺癌多藥耐藥相關(guān)蛋白（breast resistance protein，BCRP ABCG2）等，是目前公認(rèn)的在骨肉瘤耐藥中起重要作用的藥泵蛋白[4]。這些蛋白與藥物結(jié)合，通過三磷酸腺苷（ATP）供能，改變蛋白構(gòu)象，將細(xì)胞內(nèi)的抗腫瘤藥物排出細(xì)胞外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物有效濃度，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥[5]。黃綱等[6]研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤對(duì)化療不敏感與MDR1、P-gp表達(dá)有關(guān)。Celia等[7]發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性與MDR1表達(dá)水平密切相關(guān)，MDR1水平越高，則藥物敏感性越低。而抑制ABCB1的表達(dá)可以抑制骨肉瘤耐藥株中P-gp的表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)阿霉素的濃度，從而可以有效地抑制其耐藥性[8]。

1.2 細(xì)胞凋亡調(diào)控異常

眾多化療藥物通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。但同時(shí)也可能誘發(fā)凋亡調(diào)節(jié)因子發(fā)生變化而產(chǎn)生耐藥。凋亡相關(guān)蛋白異常表達(dá)或功能缺陷都將引起細(xì)胞對(duì)化療藥的耐受。Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白與凋亡前分子的比例決定細(xì)胞是否走向凋亡[9]。Bcl-2過表達(dá)將抑制大多數(shù)化療藥物所引起的靶細(xì)胞凋亡，吳小三等[10]利用RT-PCR及Westernblot技術(shù)對(duì)耐藥前后的骨肉瘤細(xì)胞中的Bcl-2基因含量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bcl-2基因及其表達(dá)蛋白在耐藥細(xì)胞株MG63/R中表達(dá)明顯高于敏感細(xì)胞株MG63。Zhao等[11]發(fā)現(xiàn)慢病毒介導(dǎo)的Bcl-2基因沉默后，可以使MG63耐藥株的凋亡增加，同時(shí)對(duì)阿霉素的敏感性增加。

凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis protein，IAPs）家族是細(xì)胞內(nèi)一類重要的凋亡抑制因子，包括XIAP、Hiap-1、Hiap-2、NAIP、Survivin、Apollon和Livin等，主要通過抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（Caspase）來抑制細(xì)胞凋亡。其中目前研究較多的是Survivin蛋白與Livin蛋白。聶濤等[12]研究骨肉瘤中Survivin蛋白表達(dá)及其與P-gp、Bcl-2蛋白表達(dá)的相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)Survivin在骨肉瘤中呈高表達(dá)，與P-gp表達(dá)有明顯的一致性，與臨床耐藥密切相關(guān)。傅培榮等[13]通過檢測(cè)骨肉瘤標(biāo)本（觀察組）及骨軟骨瘤標(biāo)本（對(duì)照組）中Survivin蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)觀察組Survivin蛋白的表達(dá)率明顯高于對(duì)照組，且與病理分級(jí)、肺轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。而王井偉等[14]觀察Survivin-siRNA轉(zhuǎn)染MG63細(xì)胞后骨肉瘤MG63細(xì)胞對(duì)阿霉素、順鉑藥物敏感性，發(fā)現(xiàn)Survivin-siRNA抑制Survivin的表達(dá)后，增強(qiáng)了骨肉瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素、順鉑的敏感性。安貴峰等[15]采用基因重組技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)與U2OS細(xì)胞、U2OS/neo細(xì)胞相比，U2OS/Livin細(xì)胞對(duì)阿霉素、環(huán)磷酰胺、順鉑等化療藥物的耐藥性明顯增強(qiáng)，表明Livin基因高表達(dá)是人骨肉瘤多藥耐藥的原因之一。

1.3 細(xì)胞內(nèi)解毒系統(tǒng)

谷胱甘肽（glutathione，GSH）系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)解毒系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。GSH在谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferaseπ，GST-π）的催化下與某些抗腫瘤藥物形成復(fù)合物，成為MRP1的底物，被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，從而使細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低，起不到殺傷細(xì)胞的作用；同時(shí)GSH可與抗腫瘤藥物直接結(jié)合降低藥物活性，清除蒽環(huán)類藥物等產(chǎn)生的自由基，減輕其對(duì)細(xì)胞的損傷。據(jù)報(bào)道[16]，GST-π過表達(dá)的Saos-2細(xì)胞對(duì)氯胺順鉑及阿霉素耐藥，而沉默該基因后，對(duì)上述兩種藥物的敏感性提高。Michela等[17]也發(fā)現(xiàn)對(duì)阿霉素和氨甲蝶呤交叉耐藥的CDDP耐藥株骨肉瘤細(xì)胞高表達(dá)GST-π。對(duì)骨肉瘤組織中GST-π、MRP1等表達(dá)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，GST-π、MRP1與骨肉瘤的惡性程度呈正相關(guān)，為骨肉瘤耐藥的重要原因之一[18]。

1.4 腫瘤干細(xì)胞

海倫·凱勒已悄悄起床，她摸到書桌前，打開昨天還未讀完的盲文書，仔細(xì)摸著，摸著。天氣尤寒，海倫的手不禁在微微打顫。時(shí)間總是過得飛快，天完全亮了，海倫迎來了一天中第一縷陽光，海倫笑了，笑得那樣燦爛，像陽光一樣。知識(shí)的滿足和陽光的溫暖，給海倫帶來了慰藉。

腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）是近年來研究的一個(gè)熱點(diǎn)。它具有干細(xì)胞的特點(diǎn)，即自我更新、無限增殖及分化潛能，在啟動(dòng)腫瘤形成和生長(zhǎng)中起著決定性的作用[19]。CSCs大多處于靜止期或休眠期，使得其對(duì)作用細(xì)胞周期的化療藥物不敏感。它還能增強(qiáng)DNA修復(fù)能力，上調(diào)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，高表達(dá)抗凋亡基因，對(duì)化療藥物具有耐藥性，在骨肉瘤化療治療過程中該類細(xì)胞逃避了化療藥物的毒性作用，一旦化療藥物作用消失，該類細(xì)胞可以通過自我更新、無限增殖使腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[20]。Tang等[21]發(fā)現(xiàn)化療能夠使骨肉瘤中CSCs比例增加，且CSCs成瘤性增強(qiáng)。Mimeault等[22]認(rèn)為，干細(xì)胞靶點(diǎn)表達(dá)缺失的現(xiàn)象可能是其能夠逃脫某些藥物作用的主要原因，干細(xì)胞由于長(zhǎng)時(shí)間接觸輻射或致癌物質(zhì)而逐漸產(chǎn)生變異，而腫瘤干細(xì)胞也存在相同的機(jī)制，從而把耐藥性傳給子代腫瘤細(xì)胞引起耐藥。Sara等[23]利用懸浮法培養(yǎng)人骨肉瘤細(xì)胞株MNNG/HOS，并通過流式分選、引導(dǎo)分化、Wester Blot、化療藥物敏感性等研究，證實(shí)通過懸浮培養(yǎng)法可以分選出CSCs細(xì)胞，且此類細(xì)胞除具有CSCs細(xì)胞的一般特性外，還對(duì)化療藥物具有抗藥性。Virginia等[24]采用FASC，證實(shí)存在于骨肉瘤細(xì)胞中CD133+細(xì)胞具有較高的增殖能力，能夠在無血清的培養(yǎng)基中形成克隆，同時(shí)高表達(dá)ABCG2。說明CD133+細(xì)胞具有CSCs細(xì)胞的特性。因此，CSCs成為腫瘤耐藥的一個(gè)重要原因。

2 骨肉瘤耐藥逆轉(zhuǎn)策略

骨肉瘤耐藥性是多因素、多水平、多基因參與的復(fù)雜過程，且相互交叉，相互影響。目前針對(duì)骨肉瘤耐藥逆轉(zhuǎn)的研究還處于探索階段。

2.1 化學(xué)藥物逆轉(zhuǎn)劑

研究較早，研究最為廣泛的一種逆轉(zhuǎn)MDR的策略。此類藥物的作用機(jī)制主要是：①競(jìng)爭(zhēng)性P-gp抑制劑，它主要作為P-gp底物與細(xì)胞毒性藥物競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合于外排泵上，從而減少化療藥物的外排，達(dá)到治療的有效濃度[25]。②非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過與底物蛋白不同區(qū)域結(jié)合，改變底物蛋白的構(gòu)型，使其活性位點(diǎn)不能被活性底物識(shí)別，阻止ATP水解，減少化療藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出。但此類藥物或是與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白親和力低，需要增加劑量，才能達(dá)到療效，與此同時(shí)其毒性增加，限制了臨床使用，或可能干擾化療藥物的清除或代謝，顯著提高化療藥物的血藥濃度，從而導(dǎo)致副作用增加[26]。

2.2 基因治療逆轉(zhuǎn)

腫瘤細(xì)胞MDR的產(chǎn)生與某些基因表達(dá)不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致某些與MDR相關(guān)的蛋白質(zhì)和酶異常相關(guān)，因此在基因水平尋找逆轉(zhuǎn)MDR的方法，將有助于MDR問題的解決。隨著反義核酸技術(shù)、核酶技術(shù)、RNA干涉技術(shù)、反義RNA技術(shù)等的方法不斷完善，基因治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)研究。

核酶技術(shù)（Ribozyme）：核酶正常存在于細(xì)胞內(nèi)并調(diào)控基因表達(dá)小分子RNA，具有RNA限制性內(nèi)切酶活性，能特異性與靶RNA特定位點(diǎn)結(jié)合，序列切割靶酶RNA，抑制基因表達(dá)。在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR過程中，核酶可針對(duì)MDR1mRNA的特定位點(diǎn)進(jìn)行切割，使P-gp無法表達(dá)，達(dá)到逆轉(zhuǎn)MDR的目的。

RNA干擾技術(shù)（RNA interference，RNAi）是指由短雙鏈RNA誘導(dǎo)的同源RAN降解，從而導(dǎo)致靶基因的表達(dá)沉默，產(chǎn)生相應(yīng)的功能表現(xiàn)型缺失的現(xiàn)象。小分子干擾RNA（small interference RNA，siRNA）是長(zhǎng)度為21～23個(gè)核苷酸的雙鏈RNA，可特異性識(shí)別同源的mRNA，并切割其中與siRNA反義鏈互補(bǔ)的區(qū)域，從而抑制靶基因的表達(dá)。RNAi具有抑制效果確切，且針對(duì)性強(qiáng)、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，使得其應(yīng)用于逆轉(zhuǎn)MDR[27]。車彪等[28]將成功構(gòu)建的針對(duì)stathminmRNA的siRNA真核質(zhì)粒經(jīng)脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染LM8骨肉瘤細(xì)胞，觀察多烯紫杉醇、順鉑作用后細(xì)胞的化療敏感性，結(jié)果顯示stathmin基因沉默能明顯增加多西紫杉醇對(duì)骨肉瘤LM8細(xì)胞的化療敏感性并協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.3 納米給藥系統(tǒng)逆轉(zhuǎn)MDR

納米給藥體系是指直徑在10～1 000 nm之間的給藥體系，具有提高藥物穩(wěn)定性、藥物緩釋和控釋的作用。在腫瘤治療過程中，納米給藥系統(tǒng)通過形成載藥納米復(fù)合物，可以拮抗和抵消腫瘤細(xì)胞主動(dòng)外排藥物的作用，從而提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。Michiro等[8]以葡聚糖為基礎(chǔ)的聚合物納米粒子作為MDR1 siRNA的載體，作用于骨肉瘤耐藥株，可以通過限制ABCB1（MDR1）表達(dá)，達(dá)到逆轉(zhuǎn)其耐藥性的目的。

2.4 中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)MDR

中藥如人參、川芎、大黃等具有鈣通道阻滯作用，通過大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)中藥具有逆轉(zhuǎn)MDR的作用。人參皂苷單體Rb1是三七總皂苷的主要成分，可以逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥細(xì)胞系（K-562/HHT）的多藥耐藥性，并血液學(xué)毒性較低[29]。雙芐基異喹啉類生物堿[30]是具有鈣通道阻滯作用的中藥單體，在體外實(shí)驗(yàn)中有MDR逆轉(zhuǎn)活性，其作用機(jī)制與異博定相似，均有膜調(diào)節(jié)作用。王進(jìn)等[31]研究顯示粉防己堿能逆轉(zhuǎn)骨肉瘤細(xì)胞系的多藥耐藥性，其效果明顯優(yōu)于維拉帕米和環(huán)孢霉素A，逆轉(zhuǎn)的機(jī)制在于抑制耐藥系細(xì)胞膜上P糖蛋白的功能，而對(duì)其表達(dá)水平無影響。肖揚(yáng)等[32]用姜黃素作用于U2OS/ADM，MTT顯示姜黃素能增加不同濃度阿霉素對(duì)U2OS/ADM的抑制作用，F(xiàn)CM結(jié)果顯示，姜黃素能增加阿霉素對(duì)U2OS/ADM的細(xì)胞毒性作用，且呈劑量依賴關(guān)系，可有效逆轉(zhuǎn)U2OS/ADM細(xì)胞的多藥耐藥現(xiàn)象。對(duì)單味中藥的逆轉(zhuǎn)MDR作用的研究，現(xiàn)局限于單味中藥的某種成分上，忽視了中醫(yī)理論指導(dǎo)下中藥復(fù)方對(duì)MDR逆轉(zhuǎn)的功效。中醫(yī)中藥是一個(gè)完整的整體，在臨床應(yīng)用很少是單味藥物應(yīng)用的，更多的是在中醫(yī)整體理論指導(dǎo)下的組方用藥。

中藥復(fù)方在骨肉瘤的防治基礎(chǔ)研究中現(xiàn)在相對(duì)較少，但有著廣闊的發(fā)展前景，因?yàn)槠淠軌蝮w現(xiàn)出中醫(yī)的整體觀念、辨證論治的特色。石宇雄等[33]發(fā)現(xiàn)參麥注射液能逆轉(zhuǎn)人成骨肉瘤多藥耐藥細(xì)胞株R-OS-732，提高細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度，增加化療藥物的毒性作用。應(yīng)用骨癌通泰方含藥血清干預(yù)人成骨肉瘤耐藥細(xì)胞R-KHOS，用RT-PCR檢測(cè)MRP基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)骨癌通泰方能夠下調(diào)MRP基因的表達(dá)，提高骨肉瘤化療曾敏效果[34]。

3 展望

目前對(duì)骨肉瘤MDR產(chǎn)生的機(jī)制研究已經(jīng)取得了較大進(jìn)展，但仍存在一定爭(zhēng)議，尚未完全明確其確切的機(jī)制。已經(jīng)開發(fā)的耐藥逆轉(zhuǎn)藥物因存在較多的不良反應(yīng)，限制了其在臨床的應(yīng)用。骨肉瘤MDR的發(fā)生是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜過程，利用中藥復(fù)方的多種藥物協(xié)同作用，調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)在的抗腫瘤能力，增強(qiáng)骨肉瘤對(duì)化療藥物的敏感性，開發(fā)出可以逆轉(zhuǎn)骨肉瘤MDR的有效方劑，將有助于提高骨肉瘤的臨床療效。

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Research progressof drug resistancemechanism on osteosarcoma chemotherapy and reverse treatment

ZHANG Yan ZHANG Li NIU Susheng LIU Junning
College of Orthopedics,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fujian Province,Fuzhou 350108,China

Osteosarcoma is a sortofmalignant commonly-seen osteogenic sarcomas,a better treatment for it is chemotherapy.However,tumor drug resistance is a key factor causing recurrence of osteosarcoma and treatment failure.Therefore, clearly understand its drug resistancemechanism and further effectively prevent or reverse osteosarcoma's drug resistance are urgent problems needed to be solved in current clinic.The article is going to review on drug resistancemechanism of osteosarcoma and strategy for its reversal.

Osteosarcoma;Drug resistancemechanism;Reverse

R735.340.2

A

1673-7210（2012）11（b）-0023-03

國(guó)家自然科學(xué)基金（青年項(xiàng)目）（項(xiàng)目名稱：片仔癀對(duì)骨肉瘤多藥耐藥性影響的實(shí)驗(yàn)研究；批準(zhǔn)號(hào)：30901916）。

2012-04-19 本文編輯：張瑜杰）