藥對(duì)配伍對(duì)其成分藥動(dòng)學(xué)的影響

王曉娟 季宇彬 李志雄

1.中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203；2.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076

藥對(duì)配伍是方劑配伍的最小組方單元，是兩藥藥性在某種程度上的吻合與制約，對(duì)藥對(duì)進(jìn)行研究有利于進(jìn)一步了解中藥配伍的規(guī)律。藥對(duì)的配伍理論對(duì)于揭示方劑配伍規(guī)律及其科學(xué)內(nèi)涵具有引導(dǎo)意義，同時(shí)也為更有效指導(dǎo)臨床用藥和中藥新藥研制提供依據(jù)，為中藥藥對(duì)的現(xiàn)代研究提供參考。

1 藥對(duì)配伍組合特點(diǎn)與現(xiàn)代認(rèn)識(shí)

藥對(duì)是方劑配伍的重要組成部分，是歷代醫(yī)藥工作者在長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐中總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)，以針對(duì)特定證候所采取相應(yīng)的治療方法為前提，結(jié)合單味藥的性能和功用選擇性地將兩味藥組合配伍，是方劑配伍的最小組方單元，奠定了復(fù)方組成的基礎(chǔ)[1]。藥對(duì)在單味藥向方劑的發(fā)展進(jìn)程中，在增強(qiáng)藥物療效、擴(kuò)大藥物的治療范圍方面起了至關(guān)重要的作用。中藥臨床配伍應(yīng)用千變?nèi)f化，錯(cuò)綜復(fù)雜，但萬變不離其宗，無外乎是增強(qiáng)療效、降低毒性、減輕療效、增強(qiáng)毒性四個(gè)方面，從未超越七情配伍理論的范疇。

中藥復(fù)方由于具有三種或三種以上中藥配伍而成，使得其組分非常復(fù)雜，這給研究中藥復(fù)方的作用機(jī)制提供了很大的難度與限制。而通過幾個(gè)單體進(jìn)行配伍的“中藥復(fù)方”，雖然降低了研究中藥復(fù)方的作用機(jī)制的難度，但是由于療效并沒有中藥復(fù)方好，并且由于大多單體是通過對(duì)中藥進(jìn)行提取分離與純化等工作，增加了研究成本和周期。而藥對(duì)既有復(fù)方的特性，又有單味中藥成分相對(duì)簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，因而對(duì)藥對(duì)配伍規(guī)律的研究便于展開多味中藥復(fù)方配伍規(guī)律的現(xiàn)代科學(xué)研究。

2 藥對(duì)配伍對(duì)化學(xué)成分含量的影響

2.1 相輔相成藥對(duì)

相須、相使揭示了藥物協(xié)同增效的配伍規(guī)律。藥對(duì)協(xié)同增效作用存在最佳量效配比關(guān)系[2]，中藥藥對(duì)在制劑過程中由于配伍比例的變化將會(huì)導(dǎo)致其理化性質(zhì)的改變，而使得一些化學(xué)成分的溶出量改變甚至產(chǎn)生新的化學(xué)成分[3]，研究藥對(duì)配伍對(duì)其化學(xué)成分的影響，可以為闡釋和完善復(fù)方的配伍規(guī)律提供參考和依據(jù)。

蘇孝共等[4]通過白芍與柴胡不同比例配伍芍藥苷水煎出量比較實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論配伍柴胡后芍藥苷煎出量明顯增加，而且白芍與柴胡有最佳配比為2∶1時(shí)芍藥苷煎出量最高，但如果柴胡比例不斷增加，芍藥苷煎出量反而減少?？傊?，白芍與柴胡同煎有促進(jìn)藥效成分芍藥苷溶出的作用，從某些方面反映了中藥配伍的相使作用。朱永智等[5]發(fā)現(xiàn)白芍與柴胡配伍后，可降低有害成分苯甲酸的煎出量，這對(duì)闡明藥對(duì)配伍的科學(xué)性有著積極的意義。張國(guó)駿等[6]發(fā)現(xiàn)柴胡、芍藥配伍的疏肝理氣類復(fù)方四逆散能降低肝損傷小鼠的血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、丙二醛（MDA）升高的水平，具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用。周春祥等[7]研究發(fā)現(xiàn)，四逆散醇提物能通過促進(jìn)免疫細(xì)胞活化、移動(dòng)及殺傷能力，改善細(xì)胞免疫性肝損傷的作用，改善苦基氯致遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)肝損傷。

賈波等[8]研究白術(shù)與茯苓藥對(duì)白術(shù)茯苓湯不同配比對(duì)血管活性腸肽（VIP）的影響，發(fā)現(xiàn)白術(shù)茯苓湯1∶1組能使脾虛大鼠血漿及結(jié)腸組織VIP含量下降，而白術(shù)茯苓湯2∶1及1∶2組不但未能使VIP含量下降反而使VIP含量呈上升趨勢(shì)。而且白術(shù)茯苓湯1∶1組對(duì)VIP含量的下調(diào)程度優(yōu)于單味藥物；單味白術(shù)對(duì)VIP沒有降低作用。這些表明中藥配伍對(duì)方劑功效的影響是值得深入研究的，這對(duì)臨床用藥具有重要作用。

2.2 相反相成藥對(duì)

相畏、相惡、相反、相殺屬拮抗作用，拮抗作用的藥對(duì)稱為相反相成藥對(duì)，通過藥性的相反相制，以期達(dá)到功效上的協(xié)調(diào)相成，體現(xiàn)了中醫(yī)臨床給藥的靈活性。通過藥對(duì)的配伍可使某些成分溶出降低，所以在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮配伍比例對(duì)主要藥效成分的影響。

葉富強(qiáng)等[9]發(fā)現(xiàn)黃連配伍吳茱萸后水煎液中黃連生物堿有損失，黃連與吳茱萸1∶1配伍的損失率最高，損失率與吳茱萸的劑量呈良好線性關(guān)系。彭明興等[10]也發(fā)現(xiàn)黃連配伍吳茱萸后生物堿的溶出率明顯降低，溶出率與黃連在藥對(duì)中所占比例呈良好的線性關(guān)系。潘浪勝等[11]利用水煎煮提取黃連和吳茱萸不同組分進(jìn)行配伍，通過比較色譜指紋圖譜，發(fā)現(xiàn)吳茱萸主要化學(xué)成分的相對(duì)峰面積沒有明顯變化；而黃連主要生物堿的相對(duì)峰面積隨吳茱萸配比的增加明顯降低。王浴銘等[12]發(fā)現(xiàn)黃連配伍吳茱萸后黃連的主要成分小檗堿溶出率下降，小檗堿等生物堿溶出率降低可能由于黃連生物堿與吳茱萸中黃酮類化合物形成了大分子復(fù)合物，從而造成難溶于水不易煎出。

白術(shù)和枳實(shí)為臨床常用藥對(duì)，2∶1配伍時(shí)多在于補(bǔ)，用于治療脾虛氣滯；而1∶2配伍時(shí)常用于消，用于治療氣滯水停。羅尚風(fēng)等[13]以白術(shù)中的有效成分羥基蒼術(shù)酮作為指標(biāo)，將白術(shù)和枳實(shí)以不同的比例配伍進(jìn)行了定量分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)提高枳實(shí)的比例時(shí)，羥基蒼術(shù)酮的相對(duì)含量反而減小。

黃柏和蒼術(shù)被作為中醫(yī)臨床上常用藥對(duì)，具有廣泛的藥理作用。趙子劍[14]以鹽酸小檗堿為考察指標(biāo)，研究了黃柏與蒼術(shù)共煎的合理性，并試圖找出其共煎的最佳比例。但發(fā)現(xiàn)如果以鹽酸小檗堿為考察指標(biāo)，黃柏與蒼術(shù)共煎時(shí)小檗堿的提取率總是低于黃柏單煎液，所以如果考慮把小檗堿作為藥效物質(zhì)的話，最好避免黃柏和蒼術(shù)共用。

3 藥對(duì)配伍對(duì)其成分藥動(dòng)學(xué)的影響

運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，定性、定量的分析藥對(duì)配伍后其有效成分在體內(nèi)的吸收、代謝、排泄等過程，可以揭示中藥在體內(nèi)的作用過程，真正闡明藥對(duì)配伍后發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)。藥對(duì)配伍除對(duì)有效成分溶出量產(chǎn)生影響外，還對(duì)藥物的體內(nèi)吸收、代謝過程產(chǎn)生影響，所以從體內(nèi)代謝方面來闡明中藥藥對(duì)配伍比例對(duì)其藥動(dòng)學(xué)的影響也至關(guān)重要。中藥藥對(duì)的不同配伍比例對(duì)藥對(duì)中某種化學(xué)成分的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響如何，一直是中藥藥對(duì)及復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)的基本命題之一，就目前研究成果綜述如下。

王曉強(qiáng)等[15]通過給予大鼠不同配伍比例的黃連與生地黃水煎劑，觀察小檗堿在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)小檗堿在大鼠體內(nèi)的代謝過程符合一級(jí)二室模型。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[16]，AUC0-∞，Cmax/AUC可分別作為藥物在體內(nèi)的吸收程度與吸收速度指標(biāo)來評(píng)價(jià)生物有效性，幾組AUC0-∞均具有顯著性差異，而Cmax/AUC沒有顯著性差異，說明生地黃對(duì)黃連中小檗堿的影響僅僅是增加了其吸收程度，而對(duì)其吸收速度影響很小。其中配伍大劑量的生地黃的黃連組AUC最大，說明與大劑量生地黃配伍應(yīng)用可顯著提高黃連中小檗堿的生物利用度。張楊等[17]研究發(fā)現(xiàn)分別給大鼠灌胃黃柏蒼術(shù)藥對(duì)提取物和鹽酸小檗堿單體，分析大鼠體內(nèi)鹽酸小檗堿的血藥濃度變化，發(fā)現(xiàn)黃柏蒼術(shù)藥對(duì)中的鹽酸小檗堿與鹽酸小檗堿單體在大鼠體內(nèi)的吸收速度相近；但藥對(duì)中鹽酸小檗堿比鹽酸小檗堿單體在大鼠體內(nèi)的平均停留時(shí)間更長(zhǎng)，說明蒼術(shù)影響了小檗堿的代謝速度，使得小檗堿可在體內(nèi)作用較長(zhǎng)時(shí)間。

在川芎郁金藥對(duì)配伍中阿魏酸在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究中，馬傳香等[18]對(duì)川芎?jiǎn)渭褰M、川芎與郁金配伍進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)川芎配伍適量的郁金時(shí)，可加快阿魏酸在家兔體內(nèi)的吸收，但郁金用量較大時(shí)會(huì)使阿魏酸的吸收減慢。常明向等[19]報(bào)道與當(dāng)歸單煎液比較，當(dāng)歸與白芍共煎液能夠顯著降低煎液中阿魏酸的Ka、顯著延長(zhǎng)t1/2。黃熙、張琰[20-21]分別發(fā)現(xiàn)與川芎?jiǎn)渭逡罕容^，川芎配伍丹參可使藥對(duì)中川芎嗪的吸收速度減慢、生物利用度明顯降低。張壯等[22]發(fā)現(xiàn)，在給犬灌胃川芎赤芍藥對(duì)后，阿魏酸的藥代動(dòng)力學(xué)過程均符合開放性一室模型，且赤芍的配伍比例增加時(shí)可導(dǎo)致阿魏酸吸收顯著加速。以阿魏酸作為主要藥效物質(zhì)時(shí)，上述研究對(duì)川芎郁金藥對(duì)以及川芎赤芍藥對(duì)等臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

有學(xué)者[23]給予大鼠芍藥與甘草單煎劑以及其合劑（芍藥甘草湯）后測(cè)定大鼠血漿中芍藥苷、甘草次酸的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)給予芍藥甘草湯后大鼠血漿中甘草次酸的達(dá)峰時(shí)間縮短且峰濃度增加；芍藥苷達(dá)峰濃度增加、相對(duì)生物利用度增加。這說明這兩種成分都出現(xiàn)了半衰期縮短的現(xiàn)象；同時(shí)也表明了甘草能促進(jìn)芍藥中芍藥苷的吸收，提高了它在動(dòng)物體內(nèi)的濃度與含量。這有可能就是復(fù)方芍藥甘草湯解痙、抗氧化、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等功效明顯的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)依據(jù)，同時(shí)芍藥能促進(jìn)甘草中甘草次酸在體內(nèi)釋放的速度和數(shù)量，從藥動(dòng)學(xué)角度說明了芍藥甘草配伍的合理性。

臨床上常使用的活血溫里復(fù)方即活血化瘀藥與溫里藥配伍，溫里藥可顯著提高活血藥的臨床療效。楊祖貽等[24]證明了上述觀點(diǎn)，溫里藥胡椒、肉桂、小茴香、吳茱萸、花椒分別與活血藥赤芍配伍，分別將其提取液給小鼠灌胃，通過HPLC測(cè)定其血藥濃度，發(fā)現(xiàn)配伍溫里藥的赤芍與單用赤芍組比較其有效成分芍藥苷的最大血藥濃度都有不同程度的提高，所以從復(fù)方有效成分藥代動(dòng)力學(xué)的角度說明了活血溫里復(fù)方配伍的科學(xué)涵義。

馮年平等[25-26]通過對(duì)雙黃連復(fù)方的不同配伍組合（黃芩單味藥、黃芩加連翹、黃芩加金銀花和雙黃連復(fù)方）中藥效成分在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，通過觀察與測(cè)定大鼠分別單次口服不同配伍方后血中黃芩素的動(dòng)力學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)四組配伍中除了t1/2（a）、Cmax和AUC0-36有顯著性差異外，其他動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無顯著性差異。復(fù)方雙黃連中黃芩苷的生物利用度比單方和缺味配方顯著降低，說明復(fù)方配伍的變化會(huì)導(dǎo)致藥效成分代謝動(dòng)力學(xué)的差異[27]。因此，中藥不同的配伍方式與配比對(duì)其藥效成分的體內(nèi)代謝特征有很大影響，這種影響仍有待于進(jìn)一步的深入和系統(tǒng)研究，但毫無疑問，其對(duì)闡明方劑配伍的科學(xué)內(nèi)涵將有重大幫助。

4 結(jié)語(yǔ)

藥對(duì)配伍是方劑配伍的重要組成部分，是方劑配伍的最小組方單元，奠定了復(fù)方組成的基礎(chǔ)，對(duì)藥對(duì)進(jìn)行研究有利于進(jìn)一步了解中藥配伍的規(guī)律。運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，從藥對(duì)配伍后有效成分的體外溶出等理化性質(zhì)變化以及動(dòng)物體內(nèi)有效成分藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響等角度闡述藥對(duì)配伍的科學(xué)內(nèi)涵。由于中藥復(fù)方的化學(xué)成分非常復(fù)雜，所以其配伍規(guī)律的相關(guān)研究具有很大困難，可以從藥對(duì)著手展開研究，藥對(duì)配伍組合具有一定的規(guī)律，如果能夠?qū)ζ溥M(jìn)行深入研究必定對(duì)提高臨床用藥組方水平及用藥的準(zhǔn)確性，具有現(xiàn)實(shí)而深遠(yuǎn)的意義。隨著科學(xué)理念的更新和充實(shí)，高新技術(shù)手段和研究方法的引入，中藥藥對(duì)乃至復(fù)方的配伍研究將會(huì)有很大的突破，在中藥現(xiàn)代化的道路上將發(fā)揮重要作用，推進(jìn)中藥更廣泛地走向世界。

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