加味獨(dú)活寄生湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察

黃 琳

（中山市中醫(yī)院，廣東 中山 528400）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid，RA）是一種累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)性炎癥性的自身免疫性疾病。病變呈持續(xù)、反復(fù)性發(fā)作，具有很高的致殘率。目前，我國的成人患病率約為0.32%～0.36%［1］。現(xiàn)行對該病的治療目的在于［2］：①減輕或消除患者因關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫痛、壓痛、晨僵或關(guān)節(jié)外的癥狀；②控制疾病的發(fā)展，防止和減少關(guān)節(jié)骨的破壞，達(dá)到較長時間的臨床緩解，盡可能地保持受累關(guān)節(jié)的功能；③促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)，并改善其功能。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代西醫(yī)治療主要有三類藥物，即經(jīng)典的非甾體抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥及糖皮質(zhì)激素類藥物。目前多以綜合治療為主，療效比較肯定，但副作用較大，部分患者由于不能堅(jiān)持用藥，導(dǎo)致病情的進(jìn)一步發(fā)展。目前，中醫(yī)藥在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎取得了一定的療效，現(xiàn)就我院使用中藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的情況報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年5月—2011年3月符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會（ACR）RA分類標(biāo)準(zhǔn)我院門診或病房治療的RA患者70例。其中男36例，女34例，年齡34～65歲，平均（42.3±23.5）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將70例患者隨機(jī)分為治療組和對照組各35例。治療組中，男17例，女18例，年齡37～65歲，平均（43.8±17.9）歲；對照組中男15例，女20例，年齡34～63歲，平均（41.8士18.6）歲，兩組在性別、年齡方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1987年美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會（ACR）分類標(biāo)準(zhǔn)：①晨僵：關(guān)節(jié)及其周圍僵硬感至少持續(xù)1h（病程≥6周）；②3個或3個區(qū)域以上關(guān)節(jié)部位的關(guān)節(jié)炎：醫(yī)生觀察到下列14個區(qū)域（左側(cè)或右側(cè)的近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、膝、踝及跖趾關(guān)節(jié)）中累及3個，且同時軟組織腫脹或積液（不是單純骨隆起）（病程≥6周）；③手關(guān)節(jié)炎：腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)炎中，至少有一個關(guān)節(jié)腫脹（病程≥6周）；④對稱性關(guān)節(jié)炎：兩側(cè)關(guān)節(jié)同時受累（雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及跖趾關(guān)節(jié)受累時，不一定絕對對稱）（病程≥6周）；⑤類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：醫(yī)生觀察到在骨突部位，伸肌表面或關(guān)節(jié)周圍有皮下結(jié)節(jié)；⑥類風(fēng)濕因子陽性：任何檢測方法證明血清類風(fēng)濕因子含量異常，而該方法在正常人群中的陽性率小于5%；⑦放射學(xué)改變：在手和腕的后前位相上有典型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎放射學(xué)改變：必須包括骨質(zhì)侵蝕或受累關(guān)節(jié)及其鄰近部位有明確的骨質(zhì)脫鈣。以上7條滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～65歲之間；試驗(yàn)前若有使用非甾體類抗炎藥，則劑量必須至少穩(wěn)定4周；若有使用激素，則劑量必須穩(wěn)定在強(qiáng)的松劑量10mg／d。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴有其他風(fēng)濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴(yán)重的膝骨關(guān)節(jié)炎等患者；②嚴(yán)重心肺功能異常者；肝、腎功能受損：ALT和／或AST在正常值上限的1.5倍及以上，Cr高于正常值者；③周圍血象如白細(xì)胞低于3.5×109／L，或血小板低于50×109／L的患者；④患有骨髓造血障礙疾病、嚴(yán)重心律失常、胃十二指腸潰瘍活動期的患者；⑤妊娠或哺乳期婦女，試驗(yàn)期間不能保證避孕的婦女；⑥過敏體質(zhì)者或以前曾經(jīng)對MTX等過敏者；⑦正在服用MTX、來氟米特、氯喹、青霉胺等慢作用藥物或停服不足1周者；⑧正在服用糖皮質(zhì)激素且研究期間劑量需要增加者；⑨精神病患者，無自制力，不能確切表達(dá)者；⑩臨床醫(yī)生認(rèn)為不適宜參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)

采用隨機(jī)數(shù)字表法，將70例患者隨機(jī)分為治療組和對照組。對照組35例，給予來氟米特片（江蘇長征－欣凱制藥有限公司，批號：201009）用法為：20mg／次，1 次／d，連續(xù)服用12周。治療組35例，在給予來氟米特片口服的基礎(chǔ)上加用加味獨(dú)活寄生湯（獨(dú)活15g、桑寄生15g、杜仲10g、牛膝10g、細(xì)辛3g、秦艽10g、茯苓15g、肉桂心15g、防風(fēng)10 g、川芎15g、黨參10g、甘草5g、當(dāng)歸10g、白芍30g、熟地黃15g、昆明山海棠15g），飲片由廣東省藥材公司中藥飲片廠提供，統(tǒng)一于本院使用煎藥機(jī)，每副煎成400mL，并使用真空塑料袋分裝為200mL／袋；2次／d，100mL／次，飯后服，連續(xù)服用12周。治療觀察時間為12周，分別于治療前及治療后12周記錄患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，進(jìn)行療效評估，記錄不良反應(yīng)。

1.5.2 觀察指標(biāo)

①主要癥狀：觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵持續(xù)時間（min）、疼痛VAS評分、雙手平均握力（mmHg）；②實(shí)驗(yàn)室檢查：風(fēng)濕四項(xiàng)：血沉（ESR）、C－反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）；③安全性指標(biāo)：a血液分析：紅細(xì)胞數(shù)（RBC）、白細(xì)胞數(shù)（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板數(shù)（PLT）；b尿分析：尿紅細(xì)胞（RBC）、尿白細(xì)胞（WBC）、尿蛋白（RBC）；c大便檢查：潛血（OB；d肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）；⑤腎功能：血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。

1.5.3 療效觀察

根據(jù)中藥新藥臨床指導(dǎo)原則設(shè)定疾病療效標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：主要癥狀、體征改善率≥75%，血沉及C反應(yīng)蛋白正?；蛎黠@改善或接近正常；②進(jìn)步：主要癥狀、體征改善率≥50%，血沉及C反應(yīng)蛋白有改善；③有效：主要癥狀、體征整體改善率≥30%，血沉及C反應(yīng)蛋白有改善或無改變；④無效：主要主要癥狀、體征整體改善率＜30%，血沉及C反應(yīng)蛋白無改善。附：主要癥狀、體征是指關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間（min）、雙手平均握力（mmHg）、疼痛水平視力對照表數(shù)值等5項(xiàng)。整體改善率是指以上5項(xiàng)指標(biāo)的改善百分率即［（治療前值－治療后值）／治療前值］×100%相加后求其平均值。

1.5.4 不良反應(yīng)觀察

觀察患者在隨訪期內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并分析其與觀察藥物的相關(guān)性。記錄藥物不良反應(yīng)，包括頭暈頭痛、脫發(fā)、胃腸道不適、皮膚粘膜損害、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、月經(jīng)延遲或稀少。將不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分為：輕度、中度、重度。不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系分為有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及無關(guān)5種。因不良反應(yīng)而采取的措施分為未采取措施、暫停研究用藥、停用研究用藥以及不適用等幾種情況。

1.5.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS15.0分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。性別比較采用χ2檢驗(yàn)；臨床療效統(tǒng)計(jì)為等級計(jì)數(shù)資料，采用Ridit分析進(jìn)行治療組與對照組間差異比較，結(jié)合級別的排序情況對結(jié)論進(jìn)行判斷，按由差到好等級排序，平均Ridit值較大的組，效果為優(yōu)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式，服從正態(tài)分布采用t（u）檢驗(yàn)進(jìn)行比較，不服從正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有顯著性；P＞0.05為差異無顯著性。

2 結(jié)果

表1 兩組療效比較（n）

表2 兩組患者癥狀體征比較（）

表2 兩組患者癥狀體征比較（）

注：治療前后比較◇P＜0.05，治療后兩組間比較◆P＜0.05。

組別 壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（n） 腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（n） 晨僵時間（min） 疼痛VAS評分（分） 雙手平均握力（mmHg）試驗(yàn)組 治療前 13.50±5.72 10.30±6.25 66.70±26.20 75.50±19.50 58.80±31.55治療后 4.3±3.70◇◆ 3.55±3.86◆◇ 27.50±16.55◇◆ 27.30±18.60◇◆ 139.53±28.25◇◆對照組 治療前 14.3±4.85 11.5±5.45 74.30±35.35 76.30±20.05 64.36±40.03治療后 8.39±2.88◇ 7.85±3.10◇ 49.50±17.85◇ 54.07±8.55◇ 113.9±37.65◇

表3 兩組患者ESR、CRP、RF比較（）

表3 兩組患者ESR、CRP、RF比較（）

注：治療前后比較◇P＜0.05，治療后兩組間比較◆P＜0.05。

組別 例數(shù) ESR（mm／h） CRP（mg／L） RF（U／mL）48.45±24.16 64.32±26.62 115.33±57.56治療后 16.44±12.38◇◆ 27.96±14.35◇◆ 46.13±37.08◇◆對照組 35 治療前 51.84±25.86 65.70±19.54 108.46±48.46治療后 38.54±21.34◇ 49.60±15.23◇ 78.50±31.25試驗(yàn)組 35 治療前◇

3 討論

RA是一種進(jìn)行性侵蝕外周小關(guān)節(jié)為主的慢性自身免疫性疾病，炎癥活動期的滑膜細(xì)胞大量釋放腫瘤壞死因子α（TNF－α）。一方面，TNF－α可刺激病灶細(xì)胞分泌前列腺素E2使局部炎癥持續(xù)，導(dǎo)致反復(fù)對稱性多關(guān)節(jié)腫痛、晨僵癥狀，這是患者就診的主要原因；另一方面，TNF－α還通過激活破骨細(xì)胞、促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶水解軟骨基質(zhì)介導(dǎo)了骨質(zhì)破壞和吸收，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、致殘的“罪犯因子”之一?，F(xiàn)有的改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）和非甾體抗炎止痛藥（NSAIDs）對拮抗TNF－α、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨作用微弱，以依那西普為代表的TNF－α拮抗劑可迅速控制炎癥，早期阻斷部分患者骨質(zhì)侵蝕，但該類藥物仍存在增高腫瘤、感染發(fā)病率的潛在風(fēng)險(xiǎn)，且昂貴的價格也是阻礙其廣泛應(yīng)用于RA治療的原因之一。因此，找尋一種能迅速控制RA活動期炎癥、利于延緩骨質(zhì)破壞進(jìn)展的高效低毒藥物或治療方案一直是抗RA研究的工作重心。而中醫(yī)藥治療RA有悠久的歷史和獨(dú)特的優(yōu)勢，故日益受到關(guān)注。

RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹病”、“歷節(jié)”等范疇，東漢醫(yī)家張仲景在《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》指明肝腎不足，氣血虧虛是其發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，而風(fēng)寒濕邪侵襲是外在原因：“寸口脈沉而細(xì)，沉即為腎，弱即為肝，汗出入水中，……故曰歷節(jié)”；同時，該篇還提到“風(fēng)血相博，即疼痛如掣”，說明久病滋生瘀血與外邪纏結(jié)可導(dǎo)致病情復(fù)雜難愈。根據(jù)RA的病因病機(jī)，本研究以獨(dú)活寄生湯為基礎(chǔ)重用白芍，并加用昆明山海棠治療RA；研究結(jié)果顯示治療組總體有效率（91.42%）明顯高于對照組（71.43%），差異有顯著性（P＜0.05）；兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、雙手平均握力、疼痛VAS評分均較治療前明顯改善，差異有顯著性（P＜0.05），但治療組優(yōu)于對照組，差異有顯著性（P＜0.05）；并可有效降低CRP、ESR、RF等指標(biāo)，與對照組比較差異有顯著性（P＜0.05），研究過程中暫未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。獨(dú)活寄生湯出自于《備急千金要方》，組成：獨(dú)活、桑寄生、杜仲、牛膝、細(xì)辛、秦艽、茯苓、肉桂心、防風(fēng)、川芎、人參、甘草、當(dāng)歸、芍藥、干地黃。具有祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝腎、補(bǔ)氣血的功效。主治：痹證日久，肝腎兩虛，氣血不足證，腰膝疼痛，關(guān)節(jié)屈伸不利或麻木不仁，畏寒喜溫，心悸氣短，舌淡苔白，脈細(xì)弱?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示［3］，獨(dú)活寄生湯能通過減輕或抑制滑膜組織炎癥而達(dá)到減輕或消除關(guān)節(jié)腫脹的作用。有研究證明昆明山海棠水提取液［4］及其單體成分雷公藤甲素［5］對RA滑膜細(xì)胞有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，可能與雷公藤甲素能劑量依賴性抑制Ras－MAPks信號通路相關(guān)蛋白的異?；罨嘘P(guān)。最近還有報(bào)道［6］雷公藤甲素可調(diào)節(jié)天然免疫系統(tǒng)中的重要跨膜蛋白TLR4在組織中的表達(dá)量，提示該藥同時具備調(diào)節(jié)獲得性免疫和天然免疫系統(tǒng)的功能。白芍提取物白芍總苷科通過多途徑抑制自身免疫疾病的細(xì)胞免疫、體液免疫以及炎癥過程，可以減輕自身免疫性炎癥，并具有鎮(zhèn)痛作用，有效治療RA［7］。

綜上，加味獨(dú)活寄生湯可有效改善RA患者癥狀，有效降低CRP、ESR、RF等指標(biāo)，但具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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