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    泊洛沙姆混合膠束的研究進(jìn)展

    2012-12-09 14:23:59雯,李
    亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2012年8期
    關(guān)鍵詞:親水共聚物藥量

    劉 雯,李 娟

    (中國(guó)藥科大學(xué),江蘇 南京 211198)

    聚合物膠束作為有效的疏水藥物儲(chǔ)庫(kù),一般由兩親性嵌段共聚物在水溶液中自組裝形成,其優(yōu)點(diǎn)包括粒徑大概為20~200nm,能有效避免腎小球?yàn)V過(guò),極大地降低膠束被內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)(RES)識(shí)別和攝取的幾率,通過(guò)增強(qiáng)了的滲透和滯留作用(EPR效應(yīng))實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向;構(gòu)成兩親性的鏈段一般為聚乙二醇、聚氨基酸等生物降解性材料,具有良好的生物相容性和安全性;載藥膠束不僅有利于細(xì)胞攝取,而且能夠通過(guò)胞內(nèi)途徑有效抑制多藥耐藥作用(MDR)[1]。

    然而,由單一聚合物自組裝形成的聚合物膠束由于鏈段數(shù)量的限制,通常面臨載藥量低、穩(wěn)定性差、生物利用度低等問(wèn)題,混合膠束則能通過(guò)協(xié)同不同嵌段共聚物發(fā)揮各自特點(diǎn)和作用,從而很好地解決這一系列問(wèn)題[2]。一般來(lái)說(shuō),具有相同親水鏈、不同疏水鏈的兩種共聚物形成的混合膠束能夠提高穩(wěn)定性,反之,則能獲得多功能的混合膠束?;旌夏z束的特性與臨界膠束濃度(CMC)與形成膠束的兩種嵌段共聚物的濃度比相關(guān)?;旌夏z束的優(yōu)勢(shì)包括:大大提高了熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和藥物包封率,優(yōu)化了膠束粒徑并能夠引入多種功能(如溫敏、pH敏感以及細(xì)胞靶向等)[3]。

    泊洛沙姆是一種三嵌段的聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物(PEO-PPO-PEO,Poloxamer),隨著親水 EO 鏈和疏水 PO鏈數(shù)目的不同,泊洛沙姆具有不同的親水親油平衡值(HLB)、臨界膠束濃度(CMC)和溶質(zhì)分配系數(shù)(P)。根據(jù)HLB和PO鏈長(zhǎng)度的不同,可將泊洛沙姆分為4類:(Ⅰ)HLB20~29,如泊洛沙姆 F68、F108和F127;(Ⅱ)HLB<20、PO鏈30~60,如泊洛沙姆P85、P105、L101和L61;(Ⅲ)HLB<20、PO鏈<30,如泊洛沙姆 L35、L43和L64;(IV)HLB<20、PO鏈>60,如泊洛沙姆P123和 L121[4]。泊洛沙姆系列具有實(shí)用性、生物相容性、低毒性以及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性(MDR)等一系列優(yōu)點(diǎn),最早由Kabanov等[5]提出作為藥物微貯庫(kù)的靶向遞送研究,當(dāng)泊洛沙姆的濃度大于CMC時(shí),其PPO鏈可形成疏水內(nèi)核包載難溶性藥物;PEO鏈形成親水外殼,具有空間穩(wěn)定作用和EPR效應(yīng),能夠避免RES系統(tǒng)的吞噬,延長(zhǎng)體循環(huán)時(shí)間。但泊洛沙姆具有較高的臨界膠束濃度(CMC),會(huì)導(dǎo)致膠束的不穩(wěn)定,以及靜脈注射后經(jīng)血液稀釋而引起的解締合,故常被用于制備兩種不同泊洛沙姆或一種泊洛沙姆和其他材料的混合膠束。

    1 泊洛沙姆參與形成的混合膠束

    1.1 兩種或多種不同泊洛沙姆形成的混合膠束

    單一泊洛沙姆自組裝形成的膠束面臨穩(wěn)定性差、CMC值高以及載藥量低等諸多問(wèn)題,而兩種或兩種以上不同疏水/親水比的泊洛沙姆,利用更多疏水基團(tuán),能夠提高膠束的穩(wěn)定性,從而有利于提高包載藥物的生物利用度。方曉玲等[4]為克服單一P105載體材料對(duì)紫杉醇載藥量偏低(1%)等不足,確定以P105/L101=8∶1比例制備混合膠束,制得膠束載藥量達(dá)2%。其機(jī)理為L(zhǎng)101具有較長(zhǎng)的疏水鏈,在水中形成層狀聚集,從而使P105釋放更多空間包載紫杉醇分子。此外,方曉玲等[4-8]還采用薄膜水化法制備了載紫杉醇P123/F127混合膠束(PF-PTX),研究表明處方中F127的引入顯著增強(qiáng)了膠束體系的穩(wěn)定性,與紫杉醇市售制劑Taxol相比,PF-PTX具有明顯控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用,顯著延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存期,且沒(méi)有明顯的毒副作用。F127具有較長(zhǎng)的親水鏈段,L61的疏水鏈段相對(duì)較長(zhǎng),在L61自組裝過(guò)程加入F127在一定程度上能夠阻止L61的絮凝。靜脈注射用載阿霉素(DOX)的混合膠束制劑SP1049C,由0.25%的L61和2%的F127組成,主要用于晚期食道癌的治療,療效顯著[9],在美國(guó)已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)[10]。

    1.2 泊洛沙姆與其他嵌段共聚物形成的混合膠束

    單一嵌段共聚物由于鏈段種類和數(shù)量的限制,自組裝形成的膠束可能在某一方面如穩(wěn)定性、載藥量上存在缺陷,選擇合適的泊洛沙姆,與原有材料在功能上形成互補(bǔ),能夠顯著提高所得膠束的穩(wěn)定性、載藥量以及所載藥物的生物利用度。Mu等[11]分別用L61、L62和P85與 mPEG-b-PLA混合制備膠束,發(fā)現(xiàn)不同比例的兩種共聚物混合都能達(dá)到降低CMC和減小粒徑的目的,用該混合膠束包載阿霉素,會(huì)發(fā)現(xiàn)阿霉素在體內(nèi)外的藥效增強(qiáng),相比阿霉素市售制劑Taxotere?,體內(nèi)生物利用度提高。根據(jù)Mu等的最新研究,由泊洛沙姆P85和MPEG-PLA(MPP)制備的載阿霉素混合膠束,熱動(dòng)學(xué)穩(wěn)定性(低CMC值)相比MPP膠束和市售制劑Taxotere?顯著增強(qiáng),極大地提高了藥物的生物利用度并延長(zhǎng)了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間。更重要的是,MPP/P 85混合膠束能在24h內(nèi)顯著減小腫瘤體積。Gao Yan等[12]在泊洛沙姆P105中加入維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)后,顯著提高了膠束對(duì)難溶藥物喜樹(shù)堿的包封率,包封率從原有(0.0254±0.0008)%(w/w)提高到了(0.0323±0.0011)%(w/w)。P105/TPGS(3∶7,M/M)對(duì) MCF-7癌細(xì)胞毒性比P105高,其原因可能為TPGS與MCF癌細(xì)胞之間的相互作用,提高了對(duì)細(xì)胞的毒性。

    1.3 修飾泊洛沙姆形成的混合膠束

    盡管泊洛沙姆具有較強(qiáng)逆轉(zhuǎn)MDR的能力、增溶作用和長(zhǎng)循環(huán)效應(yīng),但對(duì)于惡性腫瘤的治療來(lái)說(shuō),靶向作用顯得尤為關(guān)鍵。依據(jù)被動(dòng)靶向原理而設(shè)計(jì)的藥物載體雖在一定程度上增加了藥物在腫瘤部位的分布,但仍缺少選擇性,即在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常組織細(xì)胞產(chǎn)生毒性,遠(yuǎn)不能滿足臨床治療的要求。目前許多研究致力于在膠束表面連接腫瘤細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)受體的相應(yīng)配體,提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向作用,細(xì)胞對(duì)表面修飾膠束的攝取與細(xì)胞上配體的密度有關(guān)。例如,葉酸受體在多種癌細(xì)胞表面都有過(guò)度表達(dá),在混合膠束上引入葉酸可以達(dá)到靶向癌細(xì)胞的目的[13-14]。方曉玲等[4]成功制備了以葉酸為靶向頭基的載紫杉醇P123/F127混合膠束(FPF-PTX),結(jié)果表明葉酸介導(dǎo)的主動(dòng)靶向效應(yīng)和泊洛沙姆自身逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的特性可協(xié)同增效,進(jìn)一步增強(qiáng)FPF-PTX逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的能力。除了葉酸,還能在混合膠束系統(tǒng)加入多肽[15]或化學(xué)功能基團(tuán)[16]。對(duì)F127進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,表面暴露硫酸基團(tuán),與PPS20-b-PEO44混合,有利于所得膠束與細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白吸附[16]。

    2 泊洛沙姆混合膠束的研究和發(fā)展前景

    泊洛沙姆類混合膠束彌補(bǔ)了單一膠束載藥量低、穩(wěn)定性差和不耐稀釋等缺點(diǎn),為研究逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR藥物傳遞系統(tǒng)提供了新的思路,為實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向提供了一種直截了當(dāng)?shù)姆椒?。然而,如何保證聚合物膠束在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定,在靶部位釋藥以及聚合物單體從體內(nèi)的最終消除,對(duì)混合膠束作為一個(gè)理想的藥物傳遞系統(tǒng)來(lái)說(shuō),仍是迫切需要解決的問(wèn)題。

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