現(xiàn)場(chǎng)還原法查找制劑不合格原因

姜宏亮

江蘇省新沂市人民醫(yī)院，江蘇新沂 221400

現(xiàn)場(chǎng)還原法查找制劑不合格原因

姜宏亮

江蘇省新沂市人民醫(yī)院，江蘇新沂 221400

目的制劑不合格原因可用現(xiàn)場(chǎng)還原法查找。方法 舉例說(shuō)明用現(xiàn)場(chǎng)還原法查找制劑不合格原因取得很好的效果。結(jié)果 查出了制劑不合格的具體原因。結(jié)論 現(xiàn)場(chǎng)還原法是查找制劑不合格原因的一種好方法。

制劑；不合格；現(xiàn)場(chǎng)還原法

現(xiàn)場(chǎng)還原法是通過(guò)將當(dāng)時(shí)現(xiàn)場(chǎng)過(guò)程進(jìn)行還原或使用設(shè)備、技術(shù)手段再現(xiàn)當(dāng)時(shí)情形，以便查找過(guò)程中有價(jià)值的線索或觀看當(dāng)時(shí)情形?，F(xiàn)場(chǎng)遺留物品及廢棄物、包裝、剩余原輔料是很重要的物證，也可以通過(guò)觀看監(jiān)控錄像，查找過(guò)程中的缺陷。這種方法在司法、新聞教學(xué)、錄音制作等很多方面應(yīng)用取得很好的效果。我們把這種方法引用在查找制劑不合格原因，控制藥品生產(chǎn)流程，保證藥品質(zhì)量也得到很好的效果。

1 資料與方法

首先分析造成制劑不合格的原因，找出重點(diǎn)、疑點(diǎn)。然后到現(xiàn)場(chǎng)逐步回憶再現(xiàn)每個(gè)環(huán)節(jié)、每個(gè)步驟。根據(jù)重點(diǎn)、疑點(diǎn)不放過(guò)一點(diǎn)異常現(xiàn)象，找出可能的不合格因素。與藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果互相驗(yàn)證，明確不合格原因，從而采取相應(yīng)的措施。

1.1 樣品來(lái)源

新沂市人民醫(yī)院制劑室。

1.2 品名及批號(hào)

氯化鈉注射液（批號(hào)：960406）；氯化鈉注射液（批號(hào)：000112）；復(fù)方硼砂溶液（批號(hào)：000208）。

1.3 檢驗(yàn)項(xiàng)目及結(jié)果

氯化鈉注射液（批號(hào)：960406），檢驗(yàn)項(xiàng)目：內(nèi)毒素檢查，結(jié)果：不符合規(guī)定[1]，供試品管呈強(qiáng)陽(yáng)性，重新抽樣復(fù)試內(nèi)毒素檢查，供試品管仍呈強(qiáng)陽(yáng)性。

氯化鈉注射液（批號(hào)：000112），檢驗(yàn)項(xiàng)目：中間體鑒別及含量測(cè)定， 鑒別氯離子呈正反應(yīng)，鈉離子呈正反應(yīng)。含氯化鈉（NaCl）為1.151%（g/mL）標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定應(yīng)為（0.850%～ 0.950%）（g/mL）[2]顯示含量偏高，且偏離值很大。

復(fù)方硼砂溶液（批號(hào)：000208），檢驗(yàn)項(xiàng)目：中間體鑒別，結(jié)果：各組份均呈正反應(yīng)；中間體含量測(cè)定，結(jié)果：本品含苯酚為0.28%（g/mL）符合規(guī)定，含碳酸氫鈉為0.75%（g/mL）不符合規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定應(yīng)為1.35%～1.65%（g/mL）；含硼砂為2.25%（g/mL）不符合規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定應(yīng)為1.35%～1.65%（g/mL）[3]。

2 分析與結(jié)果

氯化鈉注射液（批號(hào)：960406）：筆者所在醫(yī)院1990年至2001年共生產(chǎn)制劑3 018批，均符合規(guī)定。生產(chǎn)人員相對(duì)穩(wěn)定。在氯化鈉注射液（批號(hào)：960406）前后生產(chǎn)的注射液內(nèi)毒素都符合規(guī)定，同一批原料氯化鈉、注射用水、活性炭生產(chǎn)的其他批次產(chǎn)品都符合規(guī)定，排除原料氯化鈉、注射用水、活性炭原因；考慮配制過(guò)程中操作的問(wèn)題，可能混入含有大量?jī)?nèi)毒素的物質(zhì)或者自來(lái)水，因沒(méi)有外源性內(nèi)毒素物質(zhì)，所以重點(diǎn)考慮混入自來(lái)水。藥檢室人員和配制人員到配制現(xiàn)場(chǎng)還原配制過(guò)程，逐步查找原因，在處理配料罐及管道的過(guò)程中，先用自來(lái)水沖洗后用新鮮注射用水沖洗，配制人員回憶此過(guò)程操作無(wú)誤，進(jìn)入下一環(huán)節(jié)，排查到排放廢棄活性炭時(shí)，發(fā)現(xiàn)閥門(mén)開(kāi)啟順序有誤，導(dǎo)致沖廢活性炭的自來(lái)水反沖到配料罐中，雖然時(shí)間很短，但混入的自來(lái)水量已足夠使檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定。

氯化鈉注射液（批號(hào)：000112）：配制人員長(zhǎng)期配料含量都保持很好。藥檢人員到配制現(xiàn)場(chǎng)詢問(wèn)，得到答復(fù)沒(méi)有異常。于是和配制人員一起現(xiàn)場(chǎng)還原投料配制過(guò)程，最后發(fā)現(xiàn)廢棄的包裝袋為氯化鉀，也證實(shí)含量測(cè)定的結(jié)果。此氯化鉀和氯化鈉為同一廠家生產(chǎn)包裝規(guī)格都為500g，大小一樣，外觀一樣，只在品名印刷顏色上有區(qū)別，半個(gè)字之差，極易混淆。

復(fù)方硼砂溶液（批號(hào)：000208）：配制總量20 000 mL，中間體含量測(cè)定，苯酚含量符合規(guī)定，碳酸氫鈉含量為標(biāo)示含量的50%，硼砂含量為標(biāo)示含量的150%，藥檢人員覺(jué)得不可思議，反復(fù)核對(duì)，重新取樣復(fù)試，結(jié)果如上，鑒別各組份均呈正反應(yīng)。藥檢室按照制劑處方配制200 mL復(fù)方硼砂溶液作對(duì)照檢驗(yàn)，含量測(cè)定結(jié)果排除檢驗(yàn)方法、試劑、操作因素。核對(duì)制劑配制記錄未發(fā)現(xiàn)異常，稱量、配制、核對(duì)人員均說(shuō)操作無(wú)誤，碳酸氫鈉和硼砂理論投料量都是300 g，碳酸氫鈉與硼砂連續(xù)稱量，天平砝碼不需更換，不可能稱成一個(gè)450 g、一個(gè)150 g。現(xiàn)場(chǎng)還原配制過(guò)程，將天平擺到操作臺(tái)上，調(diào)好天平，取好砝碼，將配制剩余原料也全部擺到操作臺(tái)上，未丟棄的包裝也要核對(duì)。核對(duì)碳酸氫鈉時(shí)配制人員說(shuō)一瓶500 g，用掉300 g，剩余小半瓶約200 g，藥檢人員仔細(xì)核對(duì)標(biāo)簽后，再次讓稱量核對(duì)人員明確是這一瓶，得到確認(rèn)后，藥檢人員指出問(wèn)題就在這瓶，這是一瓶從外觀上、標(biāo)簽和碳酸氫鈉都極為相似僅有半字之差的碳酸氫銨。二者的堿性不同符合含量測(cè)定結(jié)果，中間體氣味無(wú)法反應(yīng)其中含有銨離子，苯酚氣味掩蓋少許氨味；其他組份也都含有，故鑒別都呈正反應(yīng)。

3個(gè)制劑的不合格原因查出，利于采取相應(yīng)的處理措施。

3 討論

藥品質(zhì)量的好壞原輔料是基礎(chǔ)；嚴(yán)格的清場(chǎng)，嚴(yán)格的核對(duì)，規(guī)范的操作是保證；配制是關(guān)鍵；檢驗(yàn)是最后的把關(guān)，發(fā)現(xiàn)異常，不能簡(jiǎn)單的調(diào)整符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的結(jié)果，要查清原因再作相應(yīng)的處理。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的鑒別是針對(duì)已知成份的，藥典中規(guī)定的鑒別項(xiàng)下各組分見(jiàn)附錄Ⅲ的規(guī)定，未考慮制劑中混有的其他組分及復(fù)方制劑中各組分的互相干擾，故極易產(chǎn)生假的正反應(yīng)，由于檢驗(yàn)方法的局限性，有些成份一旦混入，現(xiàn)有檢查項(xiàng)目不能保證查出，容易造成質(zhì)量安全隱患。如上海某大藥廠甲氨蝶呤注射液的教訓(xùn)、齊齊哈爾第二制藥有限公司的“亮菌甲素注射液”事件。一些看似很低級(jí)的錯(cuò)誤，最后釀成大事故，很多藥害事件追根究底都是由一個(gè)看似很小的環(huán)節(jié)出問(wèn)題造成的。除了要加強(qiáng)管理，增強(qiáng)人員責(zé)任心外，還要不放過(guò)每一點(diǎn)異常情況，查清不合格的原因，現(xiàn)場(chǎng)還原法就是查清不合格原因的一個(gè)良好的方法。也是生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制的好辦法，現(xiàn)場(chǎng)還原時(shí)要注意真實(shí)地再現(xiàn)當(dāng)時(shí)的配制場(chǎng)景，清場(chǎng)記錄、領(lǐng)料記錄、配制記錄等不能單純看記錄，要再現(xiàn)每一過(guò)程，查找蛛絲馬跡，查設(shè)備、記錄、操作過(guò)程相結(jié)合，確保每一批制劑的質(zhì)量合格。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì)編.中國(guó)藥典（二部）[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011：附錄 99，1012.

[3]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局.中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范（西藥第2部） [S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， 1995： 25.

Scene deoxidation can be used to find out the cause of unqualified preparation

JIANG Hongliang
Xinyi People's Hospital of Jiangsu Province， Xinyi 221400,China

Objective The cause of the unqualified preparation can be found out by scene deoxidation.Methods Some examples can illustrate what good effect we get in finding out the cause of unqualified preparation by scene deoxidation.Results Preparation unqualified to identify the specific reasons Conclusion Scene deoxidation is a kind of good method in finding out the cause of unqualified preparation.

Preparation; Unqualified; Scene deoxidation

R917

C

2095-0616（2012）03-183-02

2011-12-12）