抗組胺藥非索非那定的研究進展

楊 云，顏耀東，劉 茵，馬長勇（空軍航空醫(yī)學研究所附屬醫(yī)院，北京 100089）

非索非那定（fexofenadine）是新型的第二代抗組胺藥，分子式為C32H39NO4，臨床使用的是其消旋體鹽酸鹽。鹽酸非索非那定最先于美國上市，商品名Allegra，現(xiàn)已在英國、澳大利亞、瑞典、中國等上市。

1 藥理作用

組胺受體可以分為H1、H2、H3、H4受體，均為G蛋白偶聯(lián)受體，但其編碼位點、表達、信號轉導及功能各不相同?？菇M胺藥一般指組胺H1受體阻斷劑。非索非那定是高選擇性的外周H1受體拮抗劑，通過抑制H1受體調節(jié)的組胺效應，影響體內的各種炎癥和過敏機制而起效。

除阻斷外周H1受體外，非索非那定還具有直接的抗炎活性。非索非那定對TNF-α介導的白細胞介素-8有抑制作用[1]。體內外研究表明其能緩解肥大細胞、嗜堿性白細胞、上皮細胞、嗜酸性白細胞和淋巴細胞介導的炎癥反應。非索非那定能夠抑制體外培養(yǎng)上皮細胞釋放粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和可溶性細胞間黏附分子（ICAM）；可減少上皮細胞及成纖維細胞系ICAM-1表達和減少白細胞介素-6的釋放。與其他抗組胺藥比較，非索非那定在低、中劑量濃度能更好的抑制辣椒素引起的豚鼠神經性鼻炎。非索非那定適度抑制鼻腔灌洗液白細胞，而對其中的白細胞介素-4沒有明顯抑制作用，對其中的總蛋白量沒有任何影響[2]。非索非那定能夠降低間歇性變應性鼻炎患者促炎介質半胱氨酰白三烯（CysLTs）、sICAM和嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）水平[3]。

藥物代謝動力學研究[4]表明，非索非那定首過效應小，沒有活性代謝產物，口服吸收后代謝率約為5%，主要經糞便排泄。其達峰時間為1 ～ 3 h，起效時間為1 ～ 3 h，作用維持時間約為24 h，表觀分布容積（Vd）為5.4 ～ 5.9 L·kg-1，終末消除半衰期為11 h，尿排泄率約為11%，糞排泄率約為80%。Vyas FI等[5]研究表明，非索非那定能夠長期使用而不出現(xiàn)耐藥性，主要以原型排出體外，主要清除途徑是膽汁。在成年患者和12歲及12歲以上兒童患者中，非索非那定的每日推薦劑量為120 mg，飯前單劑量服用；5 ～ 11歲的兒童患者，非索非那定的推薦劑量為30 mg，每日兩次。

為提高非索非那定的生物利用度，Hun Y等[6]研制了通過鼻內給藥的含有聚乙二醇6000或膽酸鈉的透明質酸載藥微球，經體外實驗證實，聚乙二醇6000可以提高非索非那定的釋放度，膽酸鈉未改變其釋放度但增加其對人鼻上皮單層細胞的滲透性；該微球在兔體的生物利用度為48%，而對照組生物利用度為3%。Piao HM等[7]研制了通過鼻內給藥的微乳化劑，SD大鼠給予1.0 mg·kg-1時，微乳化劑組的非索非那定能夠快速吸收，達峰時間為5 min，而口服給藥組（非索非那定的水溶液）達峰時間為60 min；另外，微乳化劑組相對于靜脈給藥對照組（非索非那定的水溶液）的絕對生物利用度（0 ～ 4 h）約為68%，遠高于其口服給藥組（6.6%）。

非索非那定用于65歲以上患者時，99%患者的血漿濃度高于年輕人，美國和歐盟均標示此藥用于老年患者時，推薦專門照料及劑量監(jiān)測。由于非索非那定能夠增加腎功能低下患者的生物利用度，延長其消除半衰期，在給此類患者應用時，應給予專門照料，美國推薦每次60 mg、每天一次的起始劑量。目前為止，臨床尚未發(fā)現(xiàn)非索非那定在肝臟疾病患者與健康患者之間的吸收和消除差別，亦未發(fā)現(xiàn)性別相關的代謝差異。

2 臨床應用

非索非那定可以治療過敏性鼻炎、皮膚過敏、蕁麻疹以及過敏性哮喘等，還可作為治療感冒的復方制劑的主要成分，緩解鼻塞、打噴嚏、流鼻涕等癥狀。在美國，非索非那定說明書適應證為緩解成人及2歲以上兒童的季節(jié)性變應性鼻炎（SAR）和緩解成人及6個月以上兒童的慢性蕁麻疹（CIU）。在歐盟，非索非那定被批準用于緩解成人及青少年SAR和CIU癥狀和緩解6 ～ 11歲兒童的SAR癥狀。王瑞琦等[8]針對非索非那定進行了Ⅱ期臨床試驗研究其治療SAR和CIU的療效和安全性，結果顯示：非索非那定60 mg，每天2次治療SAR，療程14 d，癥狀積分下降指數（SSRI）為（0.719±0.182），總有效率為85.94%，療效優(yōu)于西替利嗪10 mg，每天1次（P ＜ 0.05）。非索非那定60 mg，每天2次治療CIU，療程28 d，SSRI為（0.771±0.269），總有效率為80.60%，療效與西替利嗪10 mg，每天1次比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）。

Inui S等[9]研究了非索非那定對斑禿的治療作用，他們對121例嚴重的斑禿患者（50%以上頭皮脫發(fā)）進行至少6個月的回顧性調查，結果顯示，在遺傳性過敏癥斑禿患者，非索非那定組毛發(fā)再生平均分為1.333，明顯高于對照組（0.471），差異具有統(tǒng)計學意義；在非遺傳性過敏性斑禿患者，非索非那定組平均分為1.303，高于其對照組（1.048），差異無統(tǒng)計學意義。

非索非那定聯(lián)合偽麻黃堿用于季節(jié)性過敏性鼻炎療效好于各自單一用藥[10]。曾麗等[11]經過臨床隨訪和觀察認為，非索非那定聯(lián)合氯雷他定治療慢性蕁麻疹的作用好于單獨應用其中一種，聯(lián)合應用療效好，且起效快。

3 藥物相互作用

非索非那定經口服吸收后，大約95%以原型在尿液和糞便中回收[12]。非索非那定經肝臟生物轉化的量很少，與經肝臟代謝的其他藥物間的不良反應很少。但是，非索非那定的吸收和清除高度依賴轉運蛋白，包括磷酸糖蛋白（P-gp）。所以，作為P-gp的強底物，非索非那定的藥代動力學很容易受P-gp誘導劑（利福平、卡馬西平、圣約翰草）和抑制劑（紅霉素、酮康唑、伊曲康唑、槲皮素[13]等）的影響。與卡馬西平聯(lián)合用藥時，日本健康志愿者血漿中非索非那定的濃度明顯降低，可能是由于卡馬西平誘導小腸的P-gp[14]。與紅霉素或酮康唑同時服用時，非索非那定血漿濃度增加2 ～ 3倍，但是這種相互作用對ECG的QT間隔不會產生影響，對其他不良反應也沒影響。與酮康唑同時服用時，非索非那定的血藥濃度增加135%。預先服用伊曲康唑的健康志愿者非索非那定的峰濃度和曲線下面積分別增長了2倍和3倍[15]。利托那韋在第2天和第14天增加非索非那定的AUC分別為2.8倍和1.4倍[16]。口服給藥時，人參可以明顯降低SD鼠的非索非那定的曲線下面積（AUC0-12）、峰濃度（Cmax）、腦與血漿濃度比（B/P比）；靜脈給藥途徑僅僅降低其B/P比[17]。

血漿中的R-非索非那定最大血藥濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）明顯高于S-非索非那定[18]，其AUC比值為（1.84±0.26），同時給予P-gp抑制劑伊曲康唑能夠明顯增加非索非那定兩種對映異構體的最大血藥濃度和曲線下面積，而且對于S-異構體增加程度要大于R-異構體。非索非那定的立體選擇性代謝似乎由P-gp小腸流出活性決定的，P-gp可能具有手性識別能力[19]。

非索非那定是有機陰離子轉運蛋白-3（OAT-3）、有機陰離子運輸多肽（OATP）-A和OATP-B的底物，OATs和OATPs在腎小管細胞基底細胞膜表達，負責將非索非那定從血液中吸收進入腎小管細胞。丙磺舒是OATs和OATPs的抑制劑。與非索非那定同服時，丙磺舒可明顯減少非索非那定的累計尿排泄量，降低機體總清除率和腎清除率，明顯增加其AUC[20]。有研究報道，丙磺舒減少非索非那定腎清除率高達63%[21]。

P-gp對非索非那定的親和力可能是限制非索非那定穿透血腦屏障的因素之一。Zhao R等[22]研究了非索非那定在鼠腦的滲透能力及P-gp流出率。結果顯示，P-gp在非索非那定流出鼠的血腦屏障中起決定性作用，影響其在腦組織的含量，并且揭示了P-gp具有時間依賴性。

4 不良反應

第二代抗組胺藥引起的主要不良反應包括嗜睡和/或中樞神經系統(tǒng)損傷，頭痛，刺激食欲和/或體重增加。Compalati E等[23]分析了2007年以前發(fā)表的非索非那定用于治療過敏性鼻炎的有效性和安全性研究，結果服用非索非那定的2664名患者與服用安慰劑的2662名患者的相關不良反應沒有明顯差異，表明非索非那定所致不良反應非常小。

非索非那定是第二代抗組胺藥特非那定體內的羥酸代謝物，特非那定具有嚴重的心臟毒副作用，能夠阻斷心肌鉀電流效應而使復極化過度延遲，導致心律失常，而非索非那定對心肌鉀離子電流效應無抑制作用。動物實驗研究表明，非索非那定對心肌細胞和心臟傳導幾乎無作用。非索非那定對克隆人心肌鉀離子通道的影響是非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥中最小的。尚未檢測到有統(tǒng)計學意義的校正QT間期延長。無論是單獨應用還是聯(lián)合其他藥物使用，都未見嚴重的心血管事件[24]。另外，因為非索非那定不影響臨床相關的膽堿能活性[4]，可能避免傳統(tǒng)抗組胺藥引起的口干、前列腺肥大的抗膽堿作用。

5 在安全相關作業(yè)中的應用

第一代抗組胺藥具有嚴重的中樞神經系統(tǒng)副作用并對H1受體特異性差，不能用于飛行員和機組人員。健康志愿者試驗提供了非索非那定不透過血腦屏障的證據：該研究要求志愿者服用放射性的11C-多慮平（具有抗組胺和抗膽堿活性），同時服用抗組胺藥，以確定人腦中11C-多慮平分布的中樞H1受體是否能被某一抗組胺藥改變，結果顯示，360 mg的非索非那定不能取代中樞H1受體上的放射性多慮平；非索非那定（120 mg）的皮質H1受體占有率為0，而西替利嗪（20 mg）占有率為20% ～ 50%，說明非索非那定具有更高的H1受體特異性，可能是很少影響中樞神經系統(tǒng)活動的原因。

非索非那定能快速有效地緩解過敏性鼻炎的癥狀，即使在高劑量（690 mg，bid）服用28.5 d產生的鎮(zhèn)靜作用和損傷效應與對照無差異[25]。多項研究已證實，非索非那定幾乎沒有鎮(zhèn)靜作用和意識行為能力的削弱作用[26]，不降低駕駛能力，即使同時服用每千克0.3 g酒精也不影響行為、認知功能[27]。在駕駛能力測試中，應用高于240 mg的推薦劑量非索非那定組與對照組取得了相似的結果；在駕駛中使用手機分散注意力研究中，也獲得了相同的結論[28]。

非索非那定在很多國家已經被批準用于治療從事安全相關作業(yè)人員的過敏性鼻炎；英國民用航空委員會建議非索非那定用于飛行員。美國聯(lián)邦航空管理局（FAA）批準非索非那定在私人醫(yī)生推薦下可以用于資深飛行員，美國空軍和美國海軍批準飛行員和海軍導航員在適當減輕任務的情況下可以使用非索非那定。