臨床用藥安全的影響因素與風(fēng)險防范

郭代紅（解放軍總醫(yī)院醫(yī)保部藥品保障中心，北京 100853）

藥物治療過程中，選藥有效是目標(biāo)，用藥安全是保證。2011年第71屆世界藥學(xué)大會的主題—藥物療效與安全的危險平衡，體現(xiàn)了全球藥學(xué)界對用藥安全的關(guān)注。近年來，國內(nèi)民眾的合理用藥意識不斷提升，衛(wèi)生部的合理用藥監(jiān)管力度漸強(qiáng)，先后出臺一系列措施：2006年至今，臨床藥師培訓(xùn)基地已認(rèn)定3批共94家，2010年頒布《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》，2011年頒布《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》、《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》等。本文結(jié)合國內(nèi)現(xiàn)狀，分析影響臨床用藥的風(fēng)險因素，探討醫(yī)院藥學(xué)部門防范和規(guī)避用藥風(fēng)險的措施。

1 臨床用藥風(fēng)險的相關(guān)因素與表現(xiàn)特點

影響用藥安全的主要風(fēng)險因素為藥品自身作用、藥品質(zhì)量問題、不合理用藥與用藥錯誤。用藥風(fēng)險表現(xiàn)為藥品不良反應(yīng)（ADR）或藥物不良事件（ADE）。ADR是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)，ADE是藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有直接的因果關(guān)系[1]。

1.1 藥品自身作用

這類風(fēng)險因素與藥品自身特性相關(guān)，其使用過程中可能出現(xiàn)的ADR包括副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、致畸致癌等。由于藥品的各種不良反應(yīng)有相對固定的發(fā)生率，所以這類藥品風(fēng)險事件的特點是散發(fā)，基本上與其發(fā)生率有一致性。

1.2 藥品質(zhì)量問題

近年來，國內(nèi)屢次發(fā)生的藥品不良事件，凸顯了我國上市藥品質(zhì)量參差不齊的現(xiàn)狀，成為患者用藥安全的極大隱憂。例如2001年廣西黃柏膠囊、2006年齊二藥亮菌甲素注射液、安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液、2008年完達(dá)山刺五加注射液等。藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題的原因涉及非法添加、輔料摻假、生產(chǎn)違規(guī)、質(zhì)控不嚴(yán)格、流通不規(guī)范，以及直接生產(chǎn)劣藥假藥等各種手段。這類藥物風(fēng)險事件的特點是群發(fā)，短時間內(nèi)在某個藥物或其某些批號產(chǎn)品使用區(qū)域出現(xiàn)異常增加的藥物不良事件。

1.3 用藥錯誤（不合理用藥與過失用藥）

美國國家用藥錯誤報告與預(yù)防協(xié)調(diào)委員會（NCC MERP）對用藥錯誤的定義是：在醫(yī)護(hù)人員、病人或消費者的控制下用藥所造成的藥物使用不當(dāng)或危害患者的可預(yù)防事件。此類事件被歸納為四級10類，涉及到藥品的處方、醫(yī)囑、標(biāo)簽、包裝、術(shù)語、調(diào)劑、分發(fā)、配制、給藥、遵囑性教育、監(jiān)測監(jiān)管諸多相關(guān)環(huán)節(jié)。美國每年發(fā)生的數(shù)百萬件醫(yī)療錯誤中，可預(yù)防的占70%，有可能預(yù)防的占6%，不可能預(yù)防的占24%；源自醫(yī)生的占56%，護(hù)士占34%，藥師占10%[2]。國內(nèi)一項4910例住院患者用藥調(diào)研表明，涉及用藥安全集中在配藥操作、選藥用藥等環(huán)節(jié)，特別是藥療醫(yī)囑執(zhí)行的不規(guī)范使安全隱患增加23.68%[3]。這類藥物風(fēng)險事件的特點是頻發(fā)，特別是在藥品監(jiān)管力度不夠強(qiáng)、不合理用藥行為突出的醫(yī)療機(jī)構(gòu)更為頻發(fā)。

2 臨床用藥安全的風(fēng)險防范

2.1 開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作

開展ADR/ADE監(jiān)測工作，從法律角度看，是在履行國家法律規(guī)定的義務(wù)—藥品管理法中將ADR監(jiān)測工作列為各藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療單位的法定任務(wù)。從臨床必要性考慮，是在彌補(bǔ)新藥上市前臨床試驗研究的不足—因其包含的病例數(shù)少、使用面窄、觀察時間相對短、目的較單純、受試者年齡較集中，導(dǎo)致上市前研究不能發(fā)現(xiàn)所有的問題，需要依托ADR監(jiān)測實施藥品上市后安全性再評價。從社會效益方面來說，及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，可快速應(yīng)對并防止其蔓延擴(kuò)大，保障公眾健康和社會穩(wěn)定；可促進(jìn)合理用藥，減少衛(wèi)生資源浪費；還可為開展藥品再評價、遴選和淘汰藥品、實施藥品上市后風(fēng)險管理提供技術(shù)支持，以及促進(jìn)新藥的研制開發(fā)等。

自1985年ADR監(jiān)測工作正式列入藥品管理法、1989年成立國家ADR監(jiān)測中心以來，我國的ADR監(jiān)測工作不斷完善，近年發(fā)展尤為迅速；進(jìn)入21世紀(jì)以來啟動發(fā)布ADR信息通報、年報，2011年頒布新版ADR報告與監(jiān)測管理辦法等。目前國家ADR監(jiān)測體系已有34個省級中心，年報告例數(shù)80萬份左右，報告質(zhì)量逐漸規(guī)范，新的和嚴(yán)重的ADR病例報告比例已增長到17%。ADR監(jiān)測工作已經(jīng)成為保障用藥安全的有效預(yù)警渠道，很多ADE雖不屬于ADR定義范疇，但借助ADR監(jiān)測系統(tǒng)卻能夠及時發(fā)現(xiàn)并得到遏止，這在近年來接連發(fā)生的藥品安全重大事件中得到佐證。隨著ADR報告的更加規(guī)范，其在實施藥物安全性評價、減少/規(guī)避患者的用藥風(fēng)險、提高藥物治療水平方面起到顯著作用。

2.2 實施藥品再評價，強(qiáng)化監(jiān)管措施，保證藥品質(zhì)量

藥品再評價是指國家藥品監(jiān)督管理部門通過有組織的調(diào)查和監(jiān)測，用科學(xué)、合理、規(guī)范的技術(shù)與方法，對已批準(zhǔn)生產(chǎn)和進(jìn)口的藥品在社會人群中的有效性、安全性進(jìn)行重新評價；通常包括有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥劑學(xué)（質(zhì)量檢驗與控制）等評價。涉及藥品安全性再評價的早期工作，即是利用各種ADR監(jiān)測方法，使上市后藥品的不良反應(yīng)信號逐步積累，并加強(qiáng)到一定程度；之后采用藥物流行病學(xué)研究方法，對ADR信號及假說進(jìn)行確證、或特定目的性研究。安全性再評價在對藥品質(zhì)量均一要求方面，是非常有效的監(jiān)管手段，目的是保證藥品質(zhì)量，減少或規(guī)避患者用藥風(fēng)險。

不同藥物、不同ADR表現(xiàn)通過再評價得到因果評估結(jié)果后，監(jiān)管部門會采取相應(yīng)措施，發(fā)布通知規(guī)定。例如SFDA針對魚腥草注射液引起過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶心悸、呼吸困難、藥疹等，2006年6月發(fā)文暫停其使用和審批；之后根據(jù)安全性鑒定和再評價結(jié)果，作出了區(qū)別風(fēng)險、分步驟分階段有條件恢復(fù)使用的處理決定。針對中藥注射液使用中的問題，2008年12月衛(wèi)生部發(fā)布《中藥注射劑臨床使用基本原則》。

2.2.1 ADR信息通報 對發(fā)生嚴(yán)重ADR的藥品進(jìn)行重點跟蹤監(jiān)測，發(fā)布相關(guān)信息并進(jìn)一步開展藥物安全性再評價，為相關(guān)部門提供采取監(jiān)管措施的科學(xué)依據(jù)。我國自2001年開始實施ADR信息通報制，目前已發(fā)布44期、涉及80余種/類藥物。回顧歷次通報的發(fā)布，間隔時間趨于縮短、單次涉及品種少而集中、信息提供更及時、相關(guān)內(nèi)容更豐富。

2.2.2 修改說明書 以加替沙星致嚴(yán)重血糖異常為例，SFDA根據(jù)評價結(jié)果，要求廠家修訂說明書，加入警告血糖異常不良反應(yīng)的警示語；在禁忌中明確糖尿病患者禁用；在注意事項、老年患者用藥、藥物相互作用等項目中強(qiáng)調(diào)血糖異常不良反應(yīng)的警示。而上世紀(jì)50年代用于妊娠嘔吐、引發(fā)大量海豹肢畸形兒的沙利度胺，目前仍為藥房的常供品種，其說明書中強(qiáng)調(diào)該藥有強(qiáng)烈的致畸作用，妊娠絕對禁忌。

2.2.3 產(chǎn)品召回、直接撤市 2001年，西立伐他汀在國內(nèi)上市僅1年余，因致橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重ADR，而全球同步撤市。由于心血管意外事件，2004年默沙東宣布將羅非昔布（萬洛）全球召回，其在國內(nèi)上市時間僅為3年。

人類認(rèn)識的道路并非直線發(fā)展，有時會出現(xiàn)反復(fù)變化的處理結(jié)果，例如導(dǎo)致腎損害的同仁堂產(chǎn)品龍膽瀉肝丸，ADR因果關(guān)系明確后向國家藥典委員會申請，將方劑中關(guān)木通替代為白木通，2002年獲批準(zhǔn)變身后再現(xiàn)市場。還有些藥物的限制措施經(jīng)過持續(xù)再評價后逐漸升級，加重監(jiān)管力度。如苯甲醇注射液2002年SFDA僅限制其使用范圍，2005年則明確規(guī)定所有含苯甲醇注射液禁用于兒童肌肉注射并修改說明書；而特非拉定、阿斯咪唑因?qū)е滦呐K毒性，先是要求修改說明書、致醫(yī)生警告信，但在進(jìn)一步的安全性評價之后分別于1998年和1999年撤市。

2.3 系統(tǒng)防范用藥錯誤，提升合理用藥水平

2.3.1 明晰用藥錯誤的認(rèn)識誤區(qū)[4]（1）強(qiáng)調(diào)無差錯實踐、要求過于完美。認(rèn)為專業(yè)人員應(yīng)做到無差錯，不能接受出現(xiàn)錯誤，導(dǎo)致當(dāng)事人感到犯錯的責(zé)任全在于個人，進(jìn)而感到羞愧甚至不能勝任工作，無法形成良好的工作狀態(tài)。（2）過于強(qiáng)調(diào)個人的責(zé)任。出現(xiàn)用藥錯誤后集中于當(dāng)事人的責(zé)備過多，使得當(dāng)事人甚至其他人出現(xiàn)反向思維，以后出現(xiàn)同樣情況時會極力推卸責(zé)任、否認(rèn)事實。（3）探討錯誤產(chǎn)生原因及相關(guān)處理不夠全面。往往歸因于當(dāng)事人的粗心、不稱職；處理方式更多的是對當(dāng)事人的責(zé)備、再教育培訓(xùn)等，對個人的感受不夠關(guān)注，對其他系統(tǒng)性問題探討不夠全面。

2.3.2 找準(zhǔn)用藥錯誤的防范措施[5-6]（1）改變認(rèn)識方式：首先應(yīng)假設(shè)錯誤不可能完全避免，與錯誤的發(fā)生相對應(yīng)的有許多潛在的相關(guān)因素；發(fā)生用藥錯誤不是系統(tǒng)中某人為行動或工作遺漏的結(jié)果，而是屬于一個整體系統(tǒng)各相關(guān)環(huán)節(jié)的問題。（2）找準(zhǔn)改進(jìn)切入點：應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到正常人不會故意制造差錯，完善工作流程的關(guān)鍵不應(yīng)針對人，而是針對各個環(huán)節(jié)；關(guān)鍵是改進(jìn)或重新設(shè)計系統(tǒng)與過程，使之不可能或不容易再犯錯。例如提供更完全的患者信息、更清晰的處方醫(yī)囑交接[7]、嵌入藥物相互作用等計算機(jī)自動警示功能、加強(qiáng)藥物存儲的規(guī)范化管理、可能導(dǎo)致用藥差錯如易混淆藥、高風(fēng)險藥、以及用藥劑量出現(xiàn)變化時的細(xì)節(jié)標(biāo)注等。

2.3.3 規(guī)范藥品管控用，防范調(diào)配差錯 藥品的管控用涉及面很廣，從政府行為方面，應(yīng)加強(qiáng)藥品監(jiān)管，保證上市藥品質(zhì)量，引導(dǎo)消除易致用藥錯誤的包裝與名稱；建立用藥錯誤報告制度、鼓勵志愿報告；將用藥安全性列為醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)，凸顯衛(wèi)生管理導(dǎo)向性。作為用藥的主體，醫(yī)院應(yīng)強(qiáng)化制度管理、加強(qiáng)培訓(xùn)與繼續(xù)教育、改善工作環(huán)境、建立用藥錯誤報告體系、加大信息技術(shù)的投入、健全相關(guān)數(shù)據(jù)庫并做引導(dǎo)性偏重。在藥品保障具體工作中則需考慮：（1）提高執(zhí)業(yè)人員整體素質(zhì)：包括人員配備比例、團(tuán)隊組成梯次、有效管理機(jī)制、分工協(xié)調(diào)能力等，做好職能培訓(xùn)，細(xì)化績效考評。（2）藥品管理環(huán)節(jié)規(guī)范化：藥品引進(jìn)環(huán)節(jié)，要對供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)遴選、實施藥品引進(jìn)控制淘汰措施、加強(qiáng)采購質(zhì)量管理規(guī)范、保證用藥的品質(zhì)和信息系統(tǒng)物流資料的準(zhǔn)確。藥品質(zhì)控方面，在保證醫(yī)院制劑產(chǎn)品達(dá)標(biāo)的同時，對高風(fēng)險藥物、輸液、有臨床反映或藥品自身穩(wěn)定性問題等市售藥品重點進(jìn)行質(zhì)檢跟進(jìn)。藥房常規(guī)管理包括藥品儲存、擺放、入出庫管理，效期藥品管理，毒、麻、貴重藥品管理，高風(fēng)險藥品管理，相似藥品標(biāo)示管理等，以規(guī)范藥品調(diào)劑、發(fā)放，實施調(diào)配差錯登記制。（3）調(diào)配操作重在精細(xì)準(zhǔn)：包括各類人員的上崗培訓(xùn)，班次安排的規(guī)避疲倦，調(diào)劑流程的持續(xù)改進(jìn)，各流程環(huán)節(jié)鏈接順暢。更進(jìn)一步的可通過引進(jìn)自動化調(diào)劑設(shè)備，加強(qiáng)藥房自動化、信息化建設(shè)，提升藥品保障效果，提高調(diào)配準(zhǔn)確度，為患者和臨床提供高質(zhì)量精細(xì)化服務(wù)[8]。

2.3.4 監(jiān)管監(jiān)護(hù)干預(yù)，強(qiáng)化合理用藥 合理用藥的目的是要讓提供的藥物適合患者的臨床需要、藥物的劑量符合患者個體需要、療程足夠、藥價低廉。國內(nèi)調(diào)研表明，住院患者用藥存在安全相關(guān)問題為23.64%，集中在配藥操作方法有誤、無適應(yīng)證選藥、用藥起點過高、給藥時間間隔錯誤等；而藥療醫(yī)囑執(zhí)行中的不規(guī)范可使安全隱患增加一倍[3]。最直接的原因在于各部門人員工作緊張負(fù)擔(dān)重、對藥品信息知識掌握不夠以及責(zé)任心有待強(qiáng)化等。目前各級醫(yī)院按照衛(wèi)生部《處方點評管理辦法》要求開展處方醫(yī)囑用藥審核，針對熱點品種進(jìn)行合理用藥專項分析、藥事相關(guān)培訓(xùn)等，并據(jù)此進(jìn)行定期的用藥考評，督促臨床合理用藥。借助信息化的發(fā)展研發(fā)系列相關(guān)軟件[9-10]，則有助于提升藥療水平與服務(wù)效率。而衛(wèi)生部2006年開始的臨床藥師培訓(xùn)試點基地認(rèn)定，極大地促進(jìn)了以患者為中心的臨床藥學(xué)和藥學(xué)服務(wù)。臨床藥師以病人為中心，圍繞臨床治療實踐，評估審核科室常規(guī)用藥，追蹤監(jiān)護(hù)重點患者藥療，參與臨床病例會診分析、特殊病例用藥評估，開展宣傳培訓(xùn)交流咨詢；在實踐中不斷學(xué)習(xí)、積累，以不懈的努力逐步融入臨床，提升業(yè)務(wù)水平，在保障患者安全用藥、防范用藥風(fēng)險方面，已經(jīng)或正在被臨床醫(yī)護(hù)接受并成為治療團(tuán)隊一員[11-12]。

藥物是雙刃劍，既治病也致病。有效是治病用藥的目標(biāo)，追求安全是達(dá)到理想療效的保證；但世界上沒有絕對安全的藥物，合理用藥也是相對的，而且新的用藥風(fēng)險還會不斷出現(xiàn)。各級部門齊抓共管，保證供應(yīng)藥品的質(zhì)量、倡導(dǎo)合理選藥用藥、重視ADR/ADE監(jiān)測，是確保用藥安全、提高醫(yī)療質(zhì)量，減少藥事糾紛的有效手段，也是衡量衛(wèi)生管理質(zhì)量和醫(yī)療水平的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。作為各專業(yè)衛(wèi)生人員，應(yīng)當(dāng)圍繞合理用藥盡職、盡責(zé)、盡力，減少ADR/ADE發(fā)生，規(guī)避用藥風(fēng)險，切實保障患者用藥安全。

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