全身麻醉藥物的神經(jīng)毒性作用機制

宋兆瑩 張麗妍 于勝波

全身麻醉藥物的神經(jīng)毒性作用機制

宋兆瑩 張麗妍 于勝波

全身麻醉藥;神經(jīng)毒性;副作用

自1945年Levy報道3～4歲患兒術(shù)后出現(xiàn)短暫情緒后遺癥與麻醉密切相關(guān)以來［1］，人們一直未間斷對麻醉與神經(jīng)認知行為障礙之間關(guān)系的研究［2］。1999年 Ikonomidou等［3］發(fā)現(xiàn)NMDA受體拮抗劑氯胺酮能誘導(dǎo)發(fā)育期大鼠海馬神經(jīng)元凋亡。2003年Jevtovic-Todorovic等［4］研究表明異氟烷復(fù)合咪達吟侖能引起出生后7 d大鼠神經(jīng)元凋亡大范圍增加，并損害大鼠遠期的學(xué)習(xí)記憶能力。此后，人們對全麻藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用的研究迅速增加。本文對全麻藥物神經(jīng)毒性的可能機制進行綜述。

1 NMDA受體拮抗作用

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是谷氨酸受體的主要亞型，是一種對鈣離子高度通透的配體電壓門控通道受體。NMDA受體在腦發(fā)育突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶方面都起到重要作用，如控制發(fā)育過程中大腦神經(jīng)元回路的結(jié)構(gòu)和突觸的可塑性，誘導(dǎo)長時程增強作用等［5］?，F(xiàn)在普遍認為，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的高峰期，神經(jīng)元對突觸環(huán)境的干擾特別敏感，在這時期使用氯胺酮等NMDA受體拮抗劑可干擾突觸發(fā)育的環(huán)境，導(dǎo)致神經(jīng)細胞的凋亡和損傷［3］，并表現(xiàn)出劑量和時間依賴性［6］。

Wang等［7］研究指出氯胺酮處理后神經(jīng)元可代償性上調(diào)NMDA受體NR1亞基。NR1是受體的功能部分，構(gòu)成離子通道。NMDA受體的抑制后上調(diào)使大腦相關(guān)腦區(qū)接受谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的刺激加強，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載，鈣穩(wěn)態(tài)破壞，誘導(dǎo)細胞凋亡。

眾所周知，NMDA受體功能在調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡中起著非常重要的作用，NMDA受體拮抗劑可引起大鼠大腦皮質(zhì)的后扣帶壓(PC)區(qū)域和后壓部皮質(zhì)(RSC)區(qū)域的神經(jīng)元損傷［8］，F(xiàn)arber等［9］推測，NMDA 受體拮抗解除了γ-氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)對投射到PC區(qū)和RSC區(qū)域的基底前腦興奮性膽堿能和丘腦谷氨酸能通路的抑制作用，從而導(dǎo)致乙酰膽堿和谷氨酸的過度釋放，進而對PC區(qū)域神經(jīng)元造成高刺激和傷害。

2 抑制中樞煙堿型乙酰膽堿受體活性

中樞膽堿能系統(tǒng)密切參與學(xué)習(xí)、記憶等認知功能，而吸入麻醉藥物對中樞煙堿型乙酰膽堿受體具有較強的抑制作用。最近研究表明，在低于臨床麻醉劑量時就可以明顯抑制神經(jīng)元 α4β2 亞型煙堿受體的活性［10，11］。而且異氟醚抑制大鼠海馬LTP與α4β2亞型煙堿受體密切相關(guān)［12］。同時異氟醚麻醉后還能減少老年大鼠學(xué)海馬內(nèi)的乙酞膽堿含量［13］。另外，氯胺酮在低于臨床麻醉劑量下也可以明顯抑制神經(jīng)元煙堿受體(α4β2和 α7亞型)的功能［14］。由此推測，術(shù)后認知功能障礙(POCD)可能與乙酰膽堿受體抑制有關(guān)?？梢娙樗幬锊粌H能影響腦發(fā)育，而且能夠引起老年腦功能障礙。

3 細胞凋亡

Klimaviciusa等［15］研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮可致體外培養(yǎng)大鼠小腦顆粒細胞凋亡，說明氯胺酮的毒性存在細胞內(nèi)機制。氯胺酮作用后細胞內(nèi)Caspase-3明顯活化［16］，Caspase家族在介導(dǎo)細胞凋亡的過程中起著非常重要的作用，其中caspase-3為關(guān)鍵的執(zhí)行分子。另外，促紅細胞生成素 (EPO)能夠減輕氯胺酮凋亡誘導(dǎo)作用［17］。EPO主要通過激活PI3K、Akt、GSK-3β信號通路，抑制Caspase-3的活性，從而產(chǎn)生保護作用。多數(shù)研究認為細胞內(nèi)鈣超載，鈣穩(wěn)態(tài)失衡是麻醉藥誘導(dǎo)凋亡的主要機制［18］。

但近幾年有研究表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在一些條件下，通過非依賴性酪氨酸激酶(Trk)機制與較低親和力的p75NTR(p75 neurotrophin receptor)接合后，激活c-Jun氨基末端激酶信號通路發(fā)揮誘導(dǎo)細胞凋亡的作用［19］。Lu等［20］研究發(fā)現(xiàn)，常用復(fù)合麻醉藥異氟烷、咪達唑侖、氧化亞氮誘導(dǎo)7日齡大鼠神經(jīng)細胞凋亡呈時間依賴性和BDNF依賴性，在大腦皮質(zhì)細胞凋亡依賴于非依賴Trk的p75NTR的神經(jīng)營養(yǎng)因子途徑起作用，而在丘腦卻是通過依賴于依賴Trk途徑的p75NTR的神經(jīng)營養(yǎng)因子途徑引起神經(jīng)細胞凋亡。β-雌二醇能夠上調(diào)活性Akt(serine/threonine protein kinase)的蛋白水平而保護麻醉藥所引起的神經(jīng)細胞凋亡［20］。

異氟烷還可通過細胞內(nèi)鈣上調(diào)過度激活胞內(nèi)IP3受體［21］、細胞死亡調(diào)節(jié)子Bcl-2蛋白家族和活性氧(ROS)相關(guān)的線粒體途徑［22］或上調(diào) Fas表達［23］等途徑啟動神經(jīng)元凋亡。

然而Campbell等［24］研究結(jié)果顯示單獨或聯(lián)合使用臨床相關(guān)劑量的氯胺酮、一氧化亞氮和異氟烷對原代培養(yǎng)小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元均未產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性作用，僅在超臨床劑量時，才產(chǎn)生顯著的細胞毒性。可見臨床使用濃度全麻藥物是否具有直接的細胞毒性，還有待進一步研究。

4 影響突觸可塑性

神經(jīng)系統(tǒng)以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的內(nèi)在特性和神經(jīng)元間的突觸連接的能力來適應(yīng)不斷變化的環(huán)境的特性，即可塑性。突觸的可塑性變化對各種刺激極為敏感。氯胺酮可影響恒河猴神經(jīng)細胞突觸發(fā)生有關(guān)PSA-NCAM蛋白表達［25］。復(fù)合麻醉藥咪達唑侖、氧化亞氮、異氟烷致動物易受損腦區(qū)廣泛、永久性的神經(jīng)元細胞凋亡跟突觸發(fā)生的有關(guān)調(diào)節(jié)蛋白(synaptophysin，synaptobrevin，amphiphysin，SNAP-25，and CaM kinaseⅡ)的表達有關(guān)［26］。還有直接證據(jù)表明，臨床相關(guān)濃度和時間的異氟烷麻醉能影響發(fā)育期神經(jīng)元的神經(jīng)突的生長速度和樹突棘數(shù)量，乃至突觸密度［27-29］。

吸入麻醉藥異氟醚對不同年齡大鼠的記憶功能均產(chǎn)生損害，特別是對老年大鼠的記憶損害作用更嚴(yán)重，這可能與其抑制海馬長時程增強效應(yīng)(LTP)的形成而有關(guān)［12］。LTP是神經(jīng)突觸可塑性和突觸傳遞的一種表現(xiàn)形式，是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)細胞學(xué)基礎(chǔ)。

不僅對幼年動物，麻醉藥對成年嚙齒類動物產(chǎn)生亦明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷作用［30，31］。我們可以認為對外界刺激極其敏感的突觸可能是成年動物神經(jīng)元損傷的首要受害者和導(dǎo)火索。

5 影響細胞代謝

Kamiya等［32］研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮能夠增加大腦邊緣系統(tǒng)的血流量和葡萄糖利用率，細胞代謝增強。活性氧是細胞正常代謝的副產(chǎn)物，高代謝可能產(chǎn)生的過多的氧自由基，會導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷細胞。Willis等［9］使用不同特性的抗氧化劑(如二甲基亞砜、維生素E等)和自旋捕捉劑(如5-二乙氧基磷酰基-5-甲基-1-吡咯啉-氮氧化物等)能不同程度地減輕氯胺酮誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。

另外有研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷、氟烷等常用麻醉藥改變了β-淀粉樣蛋白前體蛋白(β-amyloid protein precusor，APP)的生成降解過程，引起Aβ二級結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促使Aβ聚集形成寡聚體，最終形成不可溶性纖維狀多肽在神經(jīng)元間隙暴露沉積形成老年斑［19，33，34］。目前認為，Aβ 異常代謝是阿爾茨海默病發(fā)病的起始因素［35］，可見吸入麻醉藥有增加阿爾茨海默病(AD)的風(fēng)險。

6 激活細胞因子

6.1 前炎癥因子 Wu等［36］研究發(fā)現(xiàn)異氟烷能引起小鼠腦內(nèi)IL-1、IL-6和TNF-a等前炎癥因子表達增加。比照臨床嬰幼兒使用濃度和時間，異氟烷麻醉可短暫上調(diào)發(fā)育期大鼠海馬 IL-1βmRNA、IL-6 mRNA 和 TNF-αmRNA 的表達。NF-κB/IκBa信號通路可能參與了異氟烷引起的前炎癥因子表達上調(diào)［37］。這些炎癥因子由腦內(nèi)膠質(zhì)細胞分泌，在神經(jīng)炎性反應(yīng)和腦損傷中起到重要作用。在阿爾茨海默病(AD)模型小鼠中觀察到這類細胞因子表達明顯升高［38］，可見炎癥機制可能在異氟烷加重AD等神經(jīng)退行性病變中起到重要作用。

6.2 缺氧誘導(dǎo)因子 缺氧誘導(dǎo)因子，Hypoxia inducible factor(HIF)-1α，作為異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)細胞促生存和死亡的兩條通路上均發(fā)揮作用。有實驗發(fā)現(xiàn)，在正常氧壓條件下異氟烷能夠激活了原代培養(yǎng)神經(jīng)元和幼鼠腦內(nèi)神經(jīng)元的HIF-1α，同時神經(jīng)元凋亡增加，幼鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降［39］。可見HIF-1α有可能參與異氟烷麻醉的神經(jīng)毒性機制，但具體通路有待進一步研究。

上述眾多研究揭示了全麻藥物具有一定的神經(jīng)毒性，但也有研究提出不同的見解，如:異氟烷雖然能引起發(fā)育期皮層和海馬神經(jīng)元凋亡增加，但是對遠期的學(xué)習(xí)記憶能力沒有影響［40］;單獨應(yīng)用異氟烷或一氧化二氮對發(fā)育期獼猴大腦沒產(chǎn)生明顯影響［41］等。因此，全麻藥物與神經(jīng)損傷之間的確切關(guān)系尚待進一步明確，而且到目前為止，還沒有確切的臨床證據(jù)說明全麻藥物具有不可逆的神經(jīng)毒性［42］。如今，全身麻醉藥在外科手術(shù)中發(fā)揮著不可替代的作用［43］，不能因噎廢食。但隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步，人們逐步認識到麻醉藥也是“雙刃劍”。如何正確認識全麻藥物的神經(jīng)毒性，尤其是幼兒麻醉的副作用和老年患者的術(shù)后認知功能障礙，已經(jīng)成為麻醉學(xué)研究的新熱點。

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遼寧省博士科研啟動基金(項目編號:20111114)

116044大連市第三人民醫(yī)院藥劑科(宋兆瑩 張麗妍);大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(于勝波)

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