奈達(dá)鉑治療惡性腫瘤研究進(jìn)展

魯 云，張偉京(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬307醫(yī)院腫瘤二科，北京 100071)

鉑類化合物是治療實(shí)體腫瘤的主要藥物，自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑(cisplatin，DDP)有抗腫瘤活性以來，鉑類金屬抗腫瘤藥的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。奈達(dá)鉑(nedaplatin，NDP;順甘醇酸二氨合鉑)是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的第2代鉑類抗腫瘤藥，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市，目前，NDP主要用于頭頸部腫瘤、肺癌、子宮癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌等，單藥及聯(lián)合化療、放療顯示出了良好的抗腫瘤活性，本文對(duì)近年NDP在治療惡性腫瘤方面的研究做一綜述。

1 NDP的作用機(jī)制及毒副作用

NDP的抗癌作用機(jī)制與DDP相似，在進(jìn)入細(xì)胞后，甘醇酸酯配基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結(jié)合，導(dǎo)致離子型物質(zhì)(活性物質(zhì)或水合物)形成。然后，斷裂的甘醇酸酯配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)與DNA結(jié)合，并抑制DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性［1］。NDP的溶出度大約是DDP的10倍，而毒性較DDP明顯減輕，尤其是腎毒性較低，目前已經(jīng)證明其低腎毒性的原因是由于這2種藥物在腎臟的分布不同所致，當(dāng)給予小鼠同樣劑量的NDP和DDP時(shí)，前者在腎臟的累積量?jī)H為DDP的40%［1，2］。NDP的劑量限制性毒性為骨髓抑制，發(fā)生率較DDP高。由于在使用過程中無需水化，目前國(guó)外已將NDP的應(yīng)用轉(zhuǎn)至門診進(jìn)行，極大地方便了患者。

2 NDP與頭頸部腫瘤

頭頸部腫瘤發(fā)生率約占所有惡性腫瘤的5%。在我國(guó)較為多見，其組織類型多以鱗癌為主，其中鼻咽癌在我國(guó)南方發(fā)生率較高。頭頸部腫瘤早期以局部治療為主，通過規(guī)范的手術(shù)和(或)放療，可獲得較高的治愈率，但是由于其發(fā)病部位隱蔽，70% ～80%的患者就診時(shí)已經(jīng)是局部晚期或晚期［3］，此時(shí)通過化療縮小病灶范圍，為手術(shù)和放療創(chuàng)造機(jī)會(huì)就成為主要的治療手段。

Fuwa等［4］使用5-FU與NDP化療聯(lián)合放療的交替放化療方法治療52例Ⅱ～Ⅲ期(M0)頭頸部腫瘤(除外鼻咽癌)。先給予化療:5-FU 700 mg·m－2，持續(xù) 24 h 靜脈滴注5 d(d1～5);NDP在 d6給 予，共 設(shè) 3 個(gè) 劑 量 組:1 組，120 mg·m－2;2組，140 mg·m－2;3 組，150 mg·m－2，每組病例數(shù)≥13，后給予局部放療6 Gy。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NDP的最大可接受劑量是150 mg·m－2。所有患者和Ⅲ/Ⅳ期患者的5年總生存率(OS)、5年無進(jìn)展生存率(PFS)分別為77%、73%和75%、72%。

Kurita［5］的多中心、2期臨床試驗(yàn)共入組了30例局部進(jìn)展期但是可手術(shù)的口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)。聯(lián)合誘導(dǎo)化療包括多西他賽(DOC)60 mg·m－2，后續(xù) NDP 100 mg·m－2，所有的患者接受1個(gè)周期化療。臨床評(píng)估有10例患者獲得部分緩解，總體反應(yīng)率為33.3%;手術(shù)標(biāo)本的組織學(xué)評(píng)估顯示總體反應(yīng)率為56.6%。雖然在90%的患者中發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，但是只有1例(3.3%)出現(xiàn)了嚴(yán)重感染。這個(gè)方案相關(guān)的毒性沒有影響后續(xù)的根治性手術(shù)。手術(shù)前1個(gè)周期的DOC和NDP聯(lián)合化療顯示了中等的組織學(xué)活性和可接受的安全性，得以進(jìn)行后續(xù)計(jì)劃的根治性手術(shù)，可能更合適的是進(jìn)行手術(shù)前多個(gè)周期化療的研究。

值得一提的是高選擇性動(dòng)脈內(nèi)輸注DDP聯(lián)合放療(RADPLAT)，它被報(bào)道為很有前景的治療方法。在進(jìn)展期頭頸部腫瘤中完全反應(yīng)率為80%。據(jù)報(bào)道，RADPLAT對(duì)于控制巨塊型疾病(N2-3)有效，完全緩解率(CR)為66%。DDP為基礎(chǔ)的高選擇性動(dòng)脈內(nèi)化療聯(lián)合放療(SSIACRT)作為治療進(jìn)展期頭頸部腫瘤的常見/可治愈的治療方法已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。Kobayashi等［6］聯(lián)合NDP和DOC做為SSIACRT的新組合來治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。22例進(jìn)展期口腔癌的患者被予以放療(66 Gy)，同時(shí)予以高選擇性動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用DOC(每例40 mg)和NDP(80 mg·m－2)輸注，輸注3次，28 d為1個(gè)周期。22例患者中有18例(81.8%)達(dá)到完全反應(yīng)。17例有陽性頸部疾病的患者中，16例(94%)被評(píng)估為無疾病狀態(tài)。5年OS為78.5%，主要不良反應(yīng)是白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和黏膜炎。5例患者(22.7%)治療后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果提示動(dòng)脈內(nèi)輸注DOC-NDP同時(shí)予以放療治療進(jìn)展期口腔癌是有效的，不良反應(yīng)很容易處理，治療最重要的結(jié)果是維護(hù)了患者的生活質(zhì)量和改善了預(yù)后。

NDP聯(lián)合放療和/或放療的不良反應(yīng)較小，骨髓抑制不重且易糾正。NDP 聯(lián)合替吉奧膠囊(S-1)［7-9］、DOC［10］、5-FU［9，11］治療頭頸部腫瘤的多項(xiàng)研究顯示，客觀緩解率(ORR)多為57.4% ～93.1%，選擇性動(dòng)脈輸注藥物可以提高ORR(80% ～100%)，同時(shí)帶來的血液學(xué)及非血液學(xué)毒性也增加，但這些不良反應(yīng)多為可逆的。目前在頭頸部腫瘤中，NDP多與5-FU、DOC、S-1聯(lián)合，部分同時(shí)給予放療和(或)局部動(dòng)脈內(nèi)注射化療藥，這些聯(lián)合化療的療效與既往的5-FU+DDP方案相似，但沒有嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，主要不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性，但多數(shù)為可逆的，并不影響后續(xù)治療。

3 NDP與肺部腫瘤

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，包括小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，NSCLC占肺癌的80.0%左右［12］，且大多數(shù)確診時(shí)已屬中晚期，基本失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，5年 OS僅為10%～15%，故以化療為主的綜合治療成為晚期NSCLC治療的主要手段［13］。循證醫(yī)學(xué)結(jié)果表明以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是目前首選的治療方案［14］，含鉑類聯(lián)合化療方案能使NSCLC的1年生存率提高10%，中位生存期延長(zhǎng)至11.5個(gè)月。但大劑量的DDP有許多不良反應(yīng)，能不同程度地影響患者的生活質(zhì)量。

目前國(guó)際指南推薦使用鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合胸部物理治療(CPT)治療局部進(jìn)展期NSCLC。Oshita等［15］對(duì)35例不能切除的NSCLC患者給予NDP和CPT治療2個(gè)周期(NDP 50 mg·m－2+CPT 60 mg·m－2，d1，8;28 d 為1 個(gè)周期，共進(jìn)行2～4個(gè)周期)聯(lián)合胸部放療60 Gy。3～4度貧血、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率分別為3.0%、32.8%，6.0%;沒有3級(jí)肺炎和食管炎發(fā)生;化療相關(guān)不良反應(yīng)較輕微，沒有治療相關(guān)死亡。ORR為94.3%，中位PFS和OS分別為13.0、36.0個(gè)月;5年DFS和OS分別為25.7%和40.0%。

NDP 聯(lián)合伊替立康(CPT)［15-18］、紫杉醇(TAX)［19，20］和吉西他濱(GEM)［21］治療NSCLC時(shí)，多數(shù)用于初治進(jìn)展期或高齡不能耐受手術(shù)或有高危因素的高齡NSCLC時(shí)，ORR在30% ～60%間，中位 OS為8.7～36個(gè)月，1年生存率為38.5% ～65.2%。NDP是第2代鉑類復(fù)合物，不良反應(yīng)較DDP低，在肺部腫瘤中多與TAX、CPT、GEM聯(lián)用治療NSCLC，其在初治、有高危因素、老年不能耐受手術(shù)的患者中都顯示了良好的療效。

國(guó)內(nèi)多個(gè)研究者對(duì)NDP和DDP/卡鉑與其他藥物聯(lián)合治療NSCLC的療效及不良反應(yīng)做了回顧性分析，結(jié)果顯示，NDP的骨髓抑制毒性，尤其是血小板計(jì)數(shù)下降率較DDP高，而胃腸道反應(yīng)顯著低于DDP/卡鉑［22-26］。

4 NDP與食管鱗狀細(xì)胞癌

食管癌的發(fā)病占所有惡性腫瘤的2%，大多數(shù)食管癌患者在診斷時(shí)因出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者局部晚期而失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì);而接受根治性手術(shù)者，術(shù)后5年內(nèi)原位復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)67%［27］。因此，食管癌總的療效很差，為緩解晚期食管癌患者諸如疼痛、吞咽困難等癥狀，減輕患者的痛苦，許多晚期食管癌患者需要接受姑息治療?；熓峭砥谑彻馨┕孟⒅委煹闹饕侄?，目前食管癌的一線化療以DDP/5-FU、DDP/TXA或多 DOC為主，其有效率分別為30% ～40%及30%～50%;中位生存時(shí)間分別為6～10個(gè)月及7～17個(gè)月［28-31］。一線化療后疾病進(jìn)展且一般狀況良好的患者仍需要接受二線治療，然而目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。Hirata等［32］研究證實(shí)，單藥NDP治療食管癌的有效率為30%，且耐受性好無嚴(yán)重不良反應(yīng)，而且目前有多個(gè)關(guān)于 NDP/TAX、NDP/DOC、NDP/呋氟啶(FT-207)等［33-35］治療晚期食管癌的研究，研究中未觀察到腎毒性及嚴(yán)重的消化系統(tǒng)毒性。

近年來，NDP對(duì)初治時(shí)即有轉(zhuǎn)移的食管癌患者或者對(duì)DDP耐藥/復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行二線治療時(shí)療效顯著、耐受性較好，這為我們治療TAX治療失敗或者晚期食管癌患者提供了更多選擇。

NDP聯(lián)合TAX治療進(jìn)展期［36］或初治有轉(zhuǎn)移［33］的食道鱗狀細(xì)胞癌時(shí)，ORR在40%左右，中位OS為10～11個(gè)月，3～4度血液學(xué)反應(yīng)均在20%以下，較單藥TAX療效提高，雖有3～4度血液學(xué)反應(yīng)發(fā)生，但發(fā)生比例較低且多為可逆。NDP聯(lián)合5-FU及放療治療食道鱗狀細(xì)胞癌時(shí)，有效率提高，但同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也增加;盡管如此，即使后期患者，其2年OS也在55%左右。晚期食管癌對(duì)一線治療的反應(yīng)較差，Osaka等曾先后進(jìn)行了小規(guī)模的DOC/NDP聯(lián)合化療，3項(xiàng)研究均按DOC 30 mg·m－2、d1+NDP 40 mg·m－2、d1，2 周為 1 個(gè)周期的方案二線治療晚期食管癌，其有效率分別為39%、11%和27.1%;中位生存時(shí)間分別為8.5、11.4和5.9個(gè)月;3個(gè)臨床試驗(yàn)中均未出現(xiàn)3～4級(jí)非血液學(xué)毒性，未觀察到因不良反應(yīng)致死病例［37-39］。由于一線化療疾病進(jìn)展的晚期食管癌患者對(duì)二線治療的耐受性較低，因此上述二線方案均采取了小劑量多次給藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量。

5 NDP與宮頸鱗狀細(xì)胞癌

宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性僅次于乳腺癌的第二大常見惡性腫瘤，近年來宮頸癌發(fā)病率的升高，并出現(xiàn)患者年輕化趨勢(shì)，其手術(shù)及放射治療雖已日趨成熟，但對(duì)于某些病例尤其是局部晚期宮頸癌患者并未取得令人滿意的療效。應(yīng)用廣泛的基于DDP的聯(lián)合化療有效率波動(dòng)于20% ～30%，總生存期＜10個(gè)月［40］，中晚期宮頸癌多采用以放射治療為主的治療方案。但研究證實(shí)，經(jīng)放射治療后的中晚期宮頸癌，仍有25% ～60%的患者因腫瘤局部未控或復(fù)發(fā)而導(dǎo)致治療失敗，增加放射治療的劑量并不能夠提高宮頸癌的療效，且會(huì)增加嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率［41］。

DOC聯(lián)合NDP治療子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的1期可行性研究中［42］，藥物推薦劑量分別為60和100 mg·m－2，多數(shù)患者可耐受，甚至是那些以前應(yīng)用過DDP聯(lián)合放化療的患者，其劑量限制性毒性是粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。

Kobayashi等［43］回顧性分析了在高危ⅠB～Ⅱ期宮頸癌患者根治性子宮切除術(shù)后同時(shí)予以NDP的療效。17例患者僅接受放療(RT組)，13例患者接受術(shù)后同步放化療(p-CCRT組:每?jī)?周用1次 NDP，70 mg·m－2)。除在 p-CCRT組有更多的陽性淋巴結(jié)(P＜0.05)外，2組的中位年齡和危險(xiǎn)因子方面沒有顯著性差異。5年P(guān)FS和OS在RT和p-CCRT組分別是76%vs.83.3%和81.9%vs.83.3%。雖然在p-CCRT組許多患者有陽性淋巴結(jié)，但在PFS和OS方面沒有顯著差異。在p-CCRT組沒有見到Ⅳ度骨髓抑制或者其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，CCRT聯(lián)合NDP可能有一些獲益，因此將來應(yīng)當(dāng)進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

Matsumura等［44］給予46例ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者以新輔助化療(NAC)治療，后續(xù)根治性子宮切除術(shù)加術(shù)后化療。新輔助化療和術(shù)后化療方案是CPT和DDP(CPT-11/CDDP)或CPT和NDP(CPT-11/NDP)，總共給予6個(gè)循環(huán)NAC和術(shù)后化療。除非患者復(fù)發(fā)，否則計(jì)劃不行放療。中位隨訪38.8個(gè)月，2年和3年P(guān)FS分別為91.2%和86.1%。NAC的總反應(yīng)率為80.4%。7例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，沒有進(jìn)行放療的情況下，只在3例患者中發(fā)現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)，而化療相關(guān)毒性通常是可耐受的。術(shù)后并發(fā)癥包括尿瘺、腸梗阻，均需要手術(shù)介入。該方案使得放療的相關(guān)毒性最小化，將放療用于盆腔復(fù)發(fā)的患者作為備選方案。

對(duì)于初治晚期或者早期伴有高危因素的宮頸癌，多數(shù)研究推薦同步/交替放化療。Kodaira等［45］給予患者3周期5-FU 3 500 mg·m－2和 NDP聯(lián)合盆腔放療45.6～51.3 Gy，中位隨訪61.8個(gè)月，5年OS和PFS分別為78.8%和66.5%，與歷史對(duì)照比較，交替放化療在多因素分析中顯示了在生存以及疾病復(fù)發(fā)方面顯著的有利因素，但其Ⅲ度或以上的血液學(xué)和胃腸道毒性相對(duì)比較高(27.5% ～45%)。Yokoyama等［46］使用 NDP(30 mg·m－2，qw×6)聯(lián)合放療(外電子線照射和腔內(nèi)放療)的同步放化療方法治療局部進(jìn)展期宮頸鱗癌，共45例患者入組，中位年齡58歲，結(jié)果36例達(dá)CR、4例PR。中位隨訪29個(gè)月，3年P(guān)FS和OS分別為58.7%和78%。45例患者中只有3例發(fā)生4度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少;3度的腹瀉和惡心、嘔吐在2例和1例患者中發(fā)現(xiàn)。這些結(jié)果提示此方案對(duì)于進(jìn)展期宮頸鱗癌是有效且可以耐受的。

綜上所述，NDP聯(lián)合化療/放療對(duì)于治療頭頸部腫瘤、NSCLC、食管癌、宮頸癌方面療效明確，且耐受性良好，給臨床醫(yī)生提供了新的治療手段，值得臨床進(jìn)一步研究應(yīng)用。

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