抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性的研究進展

孟騰騰，謝鐵男＊，李春洪

（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院1.生殖醫(yī)學(xué)中心；2.婦產(chǎn)科，吉林 長春 130021）

抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性的研究進展

孟騰騰1，謝鐵男1＊，李春洪2

（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院1.生殖醫(yī)學(xué)中心；2.婦產(chǎn)科，吉林 長春 130021）

＊通訊作者

抗苗勒管激素（Anti-Mullerian hormone，AMH）是一種二聚體糖蛋白。人類AMH基因位于19號染色體短臂，含有5個外顯子，編碼560個氨基酸的蛋白前體，經(jīng)水解釋放的12kb羧基末端二聚體才具有促進苗勒管退化生物活性并能抑制某些腫瘤的生長與分化。AMH與抑制素（Inhibins）、激活素（Activins）、生長分化因子（GDFS）等共同構(gòu)成轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族。與TGF-β其他成員的廣泛表達不同，AMH僅表達于性腺。最初發(fā)現(xiàn)AMH是由睪丸支持細胞產(chǎn)生的，其生理功能是抑制雄性苗勒管的發(fā)育，參與睪丸的分化和發(fā)育。在雌性個體的早期卵巢中僅存在微量的AMH mRNA，使苗勒管最終分化為輸卵管、子宮和陰道上段。在動物和人的研究中表明，AMH主要由妊娠36周至絕經(jīng)期的卵巢顆粒細胞分泌，青春期發(fā)育開始后，AMH逐漸上升至基礎(chǔ)水平，并維持整個生育期。AMH不僅與早期和發(fā)育中的竇卵泡有關(guān)，而且還反應(yīng)在卵泡發(fā)育的初期階段［1］，即卵泡募集過程中除了FSH的作用外，抗苗勒管激素（AMH）經(jīng)過卵泡局部旁分泌及自分泌途徑調(diào)節(jié)卵泡募集、抑制卵泡發(fā)育的開始。AMH通過與受體結(jié)合發(fā)揮作用，主要通過結(jié)合Ⅱ型受體（AMHRⅡ）發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［2］。AMH抑制原始卵泡的起始募集，參與優(yōu)勢卵泡的選擇，從而調(diào)節(jié)卵泡的生長發(fā)育。

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，國內(nèi)發(fā)病率為5%－10%，是無排卵性不孕的最常見病因，以高雄激素血癥、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、超聲下見卵巢呈多囊樣改變和胰島素抵抗為主要臨床特點。PCOS發(fā)病機制目前尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，竇前卵泡數(shù)目增加及無優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)可能是PCOS無排卵的首要原因。而PCOS患者竇前卵泡數(shù)目增加及無優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)可能與AMH的分泌異常有關(guān)。

目前的研究認為［3］，PCOS病變之一是卵巢原發(fā)性功能障礙，主要表現(xiàn)為竇狀卵泡數(shù)目是非PCOS患者卵巢的2－3倍，且卵泡發(fā)育停滯。因此AMH被證實能抑制卵巢始基卵泡的起始募集和卵泡刺激素（FSH）誘導(dǎo)的卵泡生長而逐漸引起大家的重視［4］。AMH是由卵巢顆粒細胞分泌的活性因子，其在始基卵泡上無表達，在初級卵泡的顆粒細胞上弱表達，在≤4mm的小竇卵泡中強表達，而在＞4mm竇卵泡中表達逐漸減弱至完全消失［5］。許多研究表明PCOS患者血清 AMH水平高于正常水平2－3倍［6，7］，這與產(chǎn)生 AMH的竇前卵泡和小竇卵泡的數(shù)量增加是一致的［8］。血清 AMH水平與超聲下卵泡數(shù)目以及血清睪酮（T）和LH水平相關(guān)［6］。因此，高雄激素血癥和（或）不排卵婦女的血清 AMH水平對PCOS的診斷起到一定作用。最近國外研究也發(fā)現(xiàn)［9］，與正常女性相比，PCOS患者血清AMH濃度較正常組高，且與2－5mm卵泡數(shù)呈正相關(guān)，與6－9mm卵泡不相關(guān)［10］，正常卵巢＞9mm的卵泡中AMH的減少是選擇優(yōu)勢卵泡的必備條件［11］。

作為小竇卵泡的標志，AMH還可以用來提示PCOS的嚴重程度，以及預(yù)測減肥后月經(jīng)是否會恢復(fù)正常［12］。PCOS患者卵巢的AMH免疫組化研究結(jié)果顯示，在成熟的初級卵泡中AMH的表達明顯減少，直接提示了初始卵泡募集的增加［13］。而卵泡募集的增加導(dǎo)致小竇卵泡的數(shù)量增多，使AMH分泌過量，過量的AMH抑制了FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活化，降低了卵泡對FSH的敏感性，導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻，優(yōu)勢卵泡選擇失敗，這可能是造成PCOS患者無排卵性不孕的主要原因。另外，Stubbs等研究表明［14］，病情未得到較好控制的PCOS患者，其AMH下降程度低于病情得到控制的患者，提示PCOS患者的卵泡池耗竭和絕經(jīng)都會推遲。

據(jù)報道［15］，AMH基因多態(tài)性可能是影響PCOS患者卵泡期AMH水平的因素之一。PCOS患者卵巢組織始基卵泡向初級卵泡轉(zhuǎn)變期AMH的表達顯著低于正常卵巢組織，說明PCOS患者在最早期的卵泡發(fā)育過程中存在AMH表達缺陷，可能導(dǎo)致卵泡募集過多，同時竇卵泡數(shù)量增多使AMH分泌過量又阻礙了卵泡的進一步發(fā)育。研究表明［7，16］，PCOS患者的女性后代在嬰兒及幼兒期血清AMH水平顯著高于正常對照組，在性腺軸相對靜止期卵泡很早開始發(fā)育，可能與AMH有關(guān)，推測PCOS病因可能與AMH及其受體的基因遺傳學(xué)有關(guān)。但也有研究表明，雖然PCOS患者女性后代卵巢體積增大，但并未提及與AMH水平相關(guān)。

目前大部分學(xué)者認為AMH抑制卵泡的募集，降低卵泡對FSH的敏感性，也有相反的試驗結(jié)論，Schmidt等［17］在體外培養(yǎng)人類始基卵泡時發(fā)現(xiàn)，加入重組AMH增強了卵泡的募集、存活和生長。但對卵巢活組織研究發(fā)現(xiàn)［18］，PCOS患者各個階段生長卵泡的數(shù)量均高于正常組，但原始卵泡數(shù)量無不同，因此，PCOS患者卵泡數(shù)量增加的原因不是卵泡閉鎖或凋亡下降，也不是始基卵泡募集數(shù)量的增加，而是始基卵泡、初級和次級卵泡過度生長。血清AMH水平可以作為卵巢濾泡數(shù)目的精確標志物，且是一種很好的診斷指標［19］。

臨床上PCOS患者最常見的性激素異常為雄激素升高，也是PCOS患者治療過程中較為棘手的問題。AMH可以抑制卵泡的募集并決定卵泡池的大小，因此對于PCOS患者，雄激素與血清AMH水平之間可能存在某種關(guān)系。目前對血清AMH與雄激素關(guān)系的研究結(jié)果不一。La Marca等報道［9］，PCOS患者血清中AMH水平顯著升高與血清T和雄烯二酮 （A2）呈正相關(guān)，并且提出AMH在PCOS中的作用機制的假說，認為AMH可以通過抑制顆粒細胞芳香化酶活性影響雌激素合成，致使雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化受阻，造成底物堆積，從而導(dǎo)致卵泡局部高雄激素環(huán)境，超過一定臨界水平就抑制優(yōu)勢卵泡的形成，使小竇狀卵泡發(fā)育停滯，并產(chǎn)生過多的AMH，進一步加重局部高雄激素環(huán)境，形成惡性循環(huán)。Piltonen等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低PCOS患者血清中AMH水平，其與雄激素水平下降相關(guān)，而與基礎(chǔ)卵泡數(shù)無相關(guān)性。Pigny等［21］用簡單相關(guān)分析方法研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的血清AMH明顯增高，但經(jīng)多元回歸分析方法研究未證實AMH與雄激素的此種相關(guān)性。上述研究結(jié)果的不統(tǒng)一，我們認為可能的原因為：PCOS的高度異質(zhì)性，各研究人群的臨床、內(nèi)分泌和代謝特征均存在差異，所以研究對象和樣本量的不同可能影響研究結(jié)果的可比性。

由于各研究者研究角度、方法不同，PCOS患者血清AMH水平的異常表現(xiàn)不同，但所有報道均表明PCOS患者的AMH水平較正常婦女明顯增高，所以AMH的異常表達可能在PCOS患者的卵泡發(fā)育異常中起重要作用，其在調(diào)控人類卵泡發(fā)育中的具體作用還不清楚。PCOS患者血清中AMH水平明顯高于排卵正常婦女，采用降低PCOS患者血清中AMH水平方法可能恢復(fù)PCOS患者的正常排卵。因此研究PCOS患者AMH的分泌的調(diào)節(jié)機制及與正常排卵婦女的AMH調(diào)節(jié)機制有無差別對PCOS的臨床診治具有重要的意義。

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2011－05－14）