內(nèi)皮祖細(xì)胞調(diào)控分子及機(jī)制研究進(jìn)展

卡米拉·阿不里米提 綜述，仉紅剛審校

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 微循環(huán)研究所，北京 100005）

內(nèi)皮祖細(xì)胞調(diào)控分子及機(jī)制研究進(jìn)展

卡米拉·阿不里米提 綜述，仉紅剛＊審校

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 微循環(huán)研究所，北京 100005）

＊通訊作者

內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞。Asahara等［1］于1997年首先從外周血中分離出CD34＋／VEGFR2＋的血管EPCs，它具有向內(nèi)皮細(xì)胞分化的潛能。研究結(jié)果表明，EPCs是一群主要來源于胚胎發(fā)育階段的中胚層和出生后的骨髓、主要存在于胎肝和臍帶血以及成人骨髓和外周循環(huán)血中的、能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞的多潛能細(xì)胞［2］。EPCs不僅參與人胚胎血管發(fā)生，而且參與出生后血管新生和內(nèi)皮損傷后的修復(fù)過程，近年諸多研究發(fā)現(xiàn)，成熟個(gè)體中骨髓來源的EPCs經(jīng)動(dòng)員可以進(jìn)入外周血循環(huán)中，并趨化至缺血部位，參與大腦、心臟、四肢的缺血區(qū)以及創(chuàng)傷和腫瘤部位的血管再生［3］，可見EPCs與血管生成有著密切的關(guān)系，已成為治療性血管形成的研究靶點(diǎn)［4，5］。本文從EPCs的產(chǎn)生來源、增殖與凋亡、以及分化等方面涉及的調(diào)控蛋白及其主要調(diào)控機(jī)制的新近研究進(jìn)展綜述如下。

1 EPCs的產(chǎn)生來源及其調(diào)控分子

1.1 胚胎來源的EPCs

Evseenko D等［6］研究發(fā)現(xiàn)未分化的人胚胎干細(xì)胞（hESCs）表達(dá)層粘連蛋白（laminin）-511和巢蛋白（nidogen）-1。向hESCs單細(xì)胞懸液添加經(jīng)純化的上述兩種蛋白復(fù)合物，即可恢復(fù)鼠類胚胎成纖維細(xì)胞或外源性化合物缺乏下的hESCs的聚集。其機(jī)制是通過結(jié)合于未分化的hESCs膜上高表達(dá)的α6／β1整合素受體。

該聚集作用受到α6亞基的抗體的抑制，且?guī)缀蹩杀沪?亞基的抗體完全阻斷。定量的含laminin-nidogen復(fù)合體的純化蛋白對(duì)hESCs的聚集作用，能高效地產(chǎn)生血液內(nèi)皮祖細(xì)胞，而其具體誘導(dǎo)產(chǎn)生機(jī)制目前尚需深入研究。

1.2 骨髓來源的EPCs

Ciarrocchi A等［7］認(rèn)為，骨髓中EPCs的產(chǎn)生依賴于分化抑制因子 1（Inhibitor of DNA binding／differentiation 1，Id1）.Id是一個(gè)由4個(gè)蛋白質(zhì)（Id1-4）構(gòu)成的DNA結(jié)合抑制蛋白家族，能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合的能力，而Id1抑制其靶基因p21的表達(dá)。在血管新生進(jìn)程中，骨髓中EPCs的Id1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)EPCs的產(chǎn)生；相反，當(dāng)骨髓中Id1缺失會(huì)使EPCs數(shù)量大大降低。Id1的缺失會(huì)引起一系列轉(zhuǎn)錄改變，其中很重要的是Id1抑制的已知靶點(diǎn)p21基因表達(dá)的上調(diào)。其作用機(jī)制為：p21直接與細(xì)胞周期蛋白（cyclin）A、B、D、E和周期蛋白依賴激酶（CDK）1、CDK2、CDK4共同參與形成具有酶活性的復(fù)合物，作為CDK抑制劑，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期的停止于G0期。

1.3 成熟內(nèi)皮細(xì)胞去分化所產(chǎn)生EPCs

Barrett JM 等［8］報(bào)道，鞘氨醇激酶-1（SK-1）過表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)人成熟內(nèi)皮細(xì)胞向EPCs去分化作用的增強(qiáng)。SK-1參與體內(nèi)多條信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、存活和凋亡等；此外，它還是維系鞘磷脂的代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺（Cer）、神經(jīng)鞘氨醇（Sph）和1-磷酸鞘氨醇（S1P）這三個(gè)重要的信號(hào)分子間代謝平衡的關(guān)鍵酶。在胞外，S1P信號(hào)通過細(xì)胞表面表達(dá)的S1P特異性G蛋白偶聯(lián)受體（S1P1-5）與不同的G蛋白結(jié)合控制不同的信號(hào)；在胞內(nèi)，S1P可結(jié)合組蛋白脫乙?；浮NFR相關(guān)受體-2或其它未知靶點(diǎn)。然而，Sk-1／S1P信號(hào)途徑對(duì)EPCs的生物學(xué)調(diào)控機(jī)制尚不明，該報(bào)道提出以下三種可能的解釋：①αvβ3整合素連接的破壞，使內(nèi)皮細(xì)胞粘附、成血管能力減弱，啟動(dòng)凋亡或向其前體細(xì)胞去分化；②S1P誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）2的表達(dá)，因而加強(qiáng)了細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）之組分的降解，從而通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、粘附而相對(duì)增強(qiáng)其去分化趨勢(shì)；③NANOG基因能夠促進(jìn)干、祖細(xì)胞自我更新與增殖，SK-1過表達(dá)可誘導(dǎo)NANOG基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的祖細(xì)胞表型的表達(dá)。

2 EPCs的增殖與凋亡及其調(diào)控分子

2.1 通過MAPKs通路調(diào)控的蛋白分子

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶。研究證實(shí)，MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，在將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)及其核內(nèi)并引起增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)的過程中具有至關(guān)重要的作用。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞目前已發(fā)現(xiàn)存在著下述三條并行的MAPKs信號(hào)通路。①ERK（extracellularsignal-regulated kinase）信號(hào)通路：在絲裂原刺激后，ERKs接受上游的級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)，可以轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，磷酸化一些核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子如c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc和 ATF2等，從而參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。②JNK／SAPK 通路：c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）又被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）。該通路可被應(yīng)激刺激（如紫外線、熱休克、高滲刺激及蛋白合成抑制劑等）、細(xì)胞因子（如TNFα，IL-1）、生長(zhǎng)因子（如EGF）及某些 G蛋白偶聯(lián)受體等外界刺激通過Ras依賴或非Ras依賴的兩條途徑激活。JNK／SAPK接受上游信號(hào)被激活后，可以進(jìn)一步使核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun氨基末端63及73位的絲氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活c-Jun而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。c-Jun氨基末端的磷酸化還可以促進(jìn)c-Jun／c-Fos異二聚體及c-Jun同二聚體的形成，這些轉(zhuǎn)錄因子可以結(jié)合到許多基因啟動(dòng)子區(qū)AP-1位點(diǎn)，增加特定基因的轉(zhuǎn)錄活性。此外，JNK／SAPK激活后還可以使轉(zhuǎn)錄因子Elk-1和 ATF2發(fā)生磷酸化，并使其轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。③p38MAPK通路：p38MAPK也是 MAPKs的亞類之一，其性質(zhì)與JNK相似，同屬應(yīng)激激活的蛋白激酶。研究證實(shí)，p38MAPK通路的激活劑與JNK通路相似，一些能夠激活JNK通路的促炎因子（如TNFα、IL-1）、應(yīng)激刺激（如熱休克、高滲刺激與蛋白合成抑制劑等）也可激活本通路，此外，它還可被脂多糖及G＋細(xì)菌細(xì)胞壁成分所激活。上述激活條件能啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致雙位點(diǎn)特異激酶MEK／MKK磷酸化鄰近的酪氨酸與蘇氨酸，激活該通路，之后移位作用于相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，并行的 MAPKs通路相互區(qū)別同時(shí)也相互協(xié)調(diào)，確保了細(xì)胞反應(yīng)的精準(zhǔn)性。

近來研究表明［9］，軟脂酸（PA）通過下調(diào)凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2的表達(dá)呈濃度依賴性抑制EPCs增殖，誘導(dǎo)EPCs凋亡；基礎(chǔ)狀態(tài)下EPCs表達(dá)Bcl-2mRNA及蛋白，PA處理能抑制其表達(dá)，并存在量效關(guān)系，這可能影響血管內(nèi)皮的修復(fù)及新生血管的形成。在其機(jī)制探究中，該研究還發(fā)現(xiàn)PA上調(diào)磷酸化的p38、JNK和Caspase-3的表達(dá)，而不影響胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的表達(dá)，且PA誘導(dǎo)的EPCs的凋亡能被p38抑制劑SB203580和JNK抑制劑SP600125部分改善，但ERK1／2抑制劑PD98059對(duì)此無(wú)改善作用，因而推測(cè)PA通過p38和JNK MAPKs通路促使EPCs的凋亡。

2.2 通過SDF-1／CXCR4軸調(diào)控的蛋白分子

趨化因子 SDF-1（stromal cell-derived factor-1）與其受體CXCR4（CXCchemokine receptor4）分別屬于CXC類趨化因子和CXCR類G蛋白偶聯(lián)受體超家族，功能研究表明，SDF-1／CXCR4軸在機(jī)體的免疫、炎癥、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、腫瘤、HIV病、WHIM綜合征等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要的作用，已成為當(dāng)今生物學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。SDF-1／CXCR4調(diào)控軸包括G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和非G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路兩條途徑。①G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：SDF-1與CXCR4結(jié)合后可促使其胞內(nèi)域偶聯(lián)的異源三聚體G蛋白α亞基的GDP轉(zhuǎn)變成GTP，進(jìn)而引起構(gòu)象的改變從而使其激活，激活后該α亞基（其中主要是αi亞基）從異源三聚體中分離下來，激活的αi亞基可以抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）的活性，降低胞內(nèi)cAMP水平，從而抑制cAMPPKA信號(hào)通路，還可以通過激活非受體酪氨酸激酶Src而活化 Ras-Raf-Mek-MAPK p42／44信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；從激活后的異源三聚體G蛋白分離出來的β、γ亞基在SDF-1誘導(dǎo)的信號(hào)通路中也具有重要的作用——活化的β、γ亞基可以激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K），激活后的PI3K可以活化多種信號(hào)分子，其中最重要的是能夠激活PI3K／Akt信號(hào)通路（詳見下述2.3），此外活化后的β、γ亞基還可以通過PLCβ而激活PLC-IP3-Ca2＋信號(hào)通路及 PLC-DAG-PKC信號(hào)途徑。②非G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：SDF-1與CXCR4結(jié)合后可以通過其自身構(gòu)象的改變激活非受體酪氨酸激酶JAK2、JAK3，從而活化JAK-STAT信號(hào)通路。JAK-STAT信號(hào)通路的活化與細(xì)胞的免疫反應(yīng)及細(xì)胞的發(fā)育和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。此外，活化后的CXCR4羧基末端可被G蛋白調(diào)節(jié)激酶（GRK）磷酸化，這一結(jié)果促進(jìn)了其與β-arrestins結(jié)合。CXCR4-β-arrestin復(fù)合物具有多種生物學(xué)功能，如：誘導(dǎo)CXCR4的內(nèi)化；抑制G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化；激活A(yù)SK1而活化p38MAPK信號(hào)通路等。其中p38MAPK信號(hào)通路的活化與SDF-1誘導(dǎo)細(xì)胞的趨化、遷徙密切相關(guān)。

研究表明，當(dāng)組織損傷或腫瘤組織缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞核產(chǎn)生低氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α，誘導(dǎo)多種血管前生長(zhǎng)因子如VEGF-A、SDF-1表達(dá)上調(diào)。分泌的SDF-1從血漿循環(huán)到達(dá)骨髓，可激活 MMP-9并釋放可溶性 Kit配體（sKit），sKit進(jìn)一步誘導(dǎo)SDF-1釋放，從而促進(jìn)CXCR4＋細(xì)胞的動(dòng)員，即通過SDF-1／CXCR4軸活化誘導(dǎo)人EPCs的增殖、遷移及管型形成［10-14］。

2.3 通過PI3K／AKT途徑調(diào)控的蛋白分子

磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3kinase，PI3K）一般可通過兩種方式激活，一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體或連接蛋白相互作用，引起二聚體構(gòu)象改變而被激活；另一種是通過Ras和PI3K之催化亞單位p110直接結(jié)合導(dǎo)致PI3K的活化。其活化的結(jié)果是在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3，PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白Akt和PDK1結(jié)合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308導(dǎo)致Akt的活化。此外，Akt還能通過PDK2（如整合素連接激酶ILK）對(duì)其Thr473的磷酸化而被激活?；罨腁kt通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、Caspase9、NF-κB、GSK-3、FKHR、p21Cipl和p27Kipl等，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等。PI3K-AKT信號(hào)通路總的效應(yīng)是抗凋亡和促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。激活后的PI3K也可以促進(jìn) Ras-Raf-Mek-MAPK p42／44信號(hào)通路的激活，還可以通過活化PAK、Cdc42、PYK2、FAK、Crk、P130cas、Paxillin等下游信號(hào)分子而介導(dǎo)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、趨化、黏附等生物學(xué)行為。

近來有研究發(fā)現(xiàn)人重組OPN（骨橋蛋白）能促進(jìn)體外培養(yǎng)的人骨髓源性的EPCs的增殖能力，并呈劑量依賴性；抑制PI3K／Akt信號(hào)通路可阻斷該作用。

推測(cè)其可能機(jī)制是OPN在CD44協(xié)助下與EPCs表達(dá)的β1／αvβ3整合素及CD44受體結(jié)合從而激活PI3K／Akt信號(hào)通路，從而促進(jìn)了 EPCs的增殖［15，16］。

3 EPCs遷移、分化、血管形成調(diào)控分子

3.1 通過 SDF-1／CXCR4軸調(diào)控如前所述，SDF-1／CXCR4軸（詳見前述2.2）不僅對(duì) EPCs起到增殖調(diào)控作用［10－14］，還廣泛涉及其動(dòng)員、歸巢等遷移功能以及向內(nèi)皮細(xì)胞的分化和血管生成。

例如已有實(shí)驗(yàn)證明分離的EPCs可表達(dá)趨化因子SDF-1與EPCs膜表面受體 CXCR4，二者結(jié)合激活SDF-1／CX-CR4軸進(jìn)而動(dòng)員成熟或不成熟的骨髓EPCs進(jìn)入血液循環(huán)和誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移，并參與血管的生成。其激活機(jī)制涉及多種信號(hào)分子途徑，包括蛋白酶的激活、細(xì)胞因子的釋放和基質(zhì)的降解。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，CXCR4受體抑制劑AMD3100可抑制SDF-1的誘導(dǎo)作用。也有研究表明SDF-1可增加S＋G 2／M期CD34＋細(xì)胞比例，維持細(xì)胞存活，提示SDF-1是促進(jìn)祖細(xì)胞增殖的潛在刺激因子。另外，EPCs可分泌多種因子，如IL-8、VEGF、MMP-9，SDF-1與 CXCR4結(jié)合后，與上述因子共同誘導(dǎo)EPCs的增殖與分化［17］。

以往絕大多數(shù)Caspases相關(guān)研究都致力于探討其介導(dǎo)凋亡方面，然而Scharner D等［5］新近發(fā)現(xiàn)其促血管新生作用，并指出該作用與EPCs功能有關(guān)。EPCs可促進(jìn)缺血后治療性新生血管的形成，其促血管新生潛能取決于組織中被灌注細(xì)胞的存活于活性維持。該研究發(fā)現(xiàn)，caspase-8抑制劑zIETD能阻斷EPCs在體外的形成，抑制其粘附和遷移及歸巢功能，并減弱其促進(jìn)體內(nèi)新生血管形成的能力；分離自caspase-8缺陷小鼠的細(xì)胞移植到后肢缺血小鼠體內(nèi)時(shí)表現(xiàn)出血管新生能力的降低；對(duì)caspase-8的消耗及藥理學(xué)抑制，抑制纖連蛋白受體α5和β1亞基及基質(zhì)源因子（SDF）-1受體CXCR4的表達(dá)；E3泛素蛋白連接酶可能作為caspase-8的底物，負(fù)性調(diào)節(jié)整合素和受體介導(dǎo)的信號(hào)通路。

3.2 通過氧依賴機(jī)制調(diào)控

Ferguson JE 3rd等［14］認(rèn)為 ASB4是 HIF-1α抑制因子（FIH）的羥基化作用物，它能通過氧依賴機(jī)制促進(jìn)血管分化。ASB4是介導(dǎo)底物蛋白泛素化和降解的elongin B／elongin C／cullin／Roc泛素蛋白連接酶復(fù)合物的底物識(shí)別分子，在胎盤血管系統(tǒng)高表達(dá)，當(dāng)出現(xiàn)胎盤血流后與氧張力同步急劇增高，然而當(dāng)血管發(fā)育成熟、氧濃度穩(wěn)定時(shí)，ASB4表達(dá)快速下調(diào)，表明ASB4可能對(duì)內(nèi)皮特異性的對(duì)氧張力升高的應(yīng)答其調(diào)節(jié)作用。除了作為FIH羥基化的作用底物與之相互作用、通過羥基化作用促進(jìn)與底物蛋白的結(jié)合與降解以外，胚胎干細(xì)胞（ES）中ASB4之過表達(dá)也可通過氧依賴方式促進(jìn)其向血管系細(xì)胞的分化［14］。

3.3 通過Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控

Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由Notch受體、Notch配體和CSL DNA結(jié)合蛋白三部分組成。Notch配體與受體結(jié)合后，在腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)換酶（tumor necrosis factor alpha converting enzyme，TACE）作用下，Notch受體于細(xì)胞膜外被酶切，釋放出和Notch配體連接的胞外部分。隨后在γ-分泌酶的作用下，胞內(nèi)段被酶切，形成可溶性的 Notch胞內(nèi)域（Notch intracellular domain，NICD）轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，通過激活轉(zhuǎn)錄因子CLS而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的特點(diǎn)是不需要第二信使和蛋白激酶的參與，就可直接接受臨近細(xì)胞的信號(hào)并傳到細(xì)胞核，激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，這種傳導(dǎo)方式對(duì)細(xì)胞分化起始過程的精確調(diào)控十分必要［18］。

目前已知Notch信號(hào)通路對(duì)多種干、祖細(xì)胞的維持與分化其重要作用，近來研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)EPCs功能調(diào)控而言，Notch信號(hào)不僅涉及EPCs與骨髓之間的相互作用（例如作為Notch配體之一的Jagged-1能誘導(dǎo)幼稚骨髓細(xì)胞向功能性EPCs的定型與分化［20］），還能通過影響和調(diào)節(jié)其歸巢、原位分化及向靶器官的的募集來對(duì)EPCs在外周的生物學(xué)行為發(fā)揮關(guān)鍵作用［19］。

綜上所述，EPCs的產(chǎn)生、增殖、遷移、分化、凋亡等一系列細(xì)胞生物學(xué)行為受多種蛋白的共同作用，所參與調(diào)控分子種類繁多，所涉及各項(xiàng)調(diào)控機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜而又相互關(guān)聯(lián)。其中研究熱點(diǎn)是SDF-1／CXCR4軸，有可能成為進(jìn)一步研究EPCs細(xì)胞調(diào)控的重點(diǎn)研究方向。

［1］Asahara T，Murohara T，Sullivan A，et al.Isolation of putative progenitor endothelial cells for an angiogenesis［J］.Science，1997，275：964.

［2］王 琴，仉紅剛.EPC細(xì)胞生物學(xué)特征及其臨床意義［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2008，11（12）：1477.

［3］Zhang ZG，Zhang L，Tiang Q，et al.Bone marrow-derived endothelial progenitor cells participate in cerebral neovascularization after focal cerebral ischemia in the adult mouse［J］.Circ Res，2002，90：284.

［4］Tepper OM，Callaghan MJ，Chang EI，et al.Electromagnetic fields increase in vitro and in vivo angiogenesis through endothelial release of FGF2［J］.FASEB J，2004，18（11）：1231.

［5］Scharner D，R.ssig L，Carmona G，et al.Caspase-8is involved in neovascularization-promoting progenitor cell functions［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29（4）：571.

［6］Evseenko D，Schenke-Layland K，Dravid G，et al.Identification of the critical extracellular matrix proteins that promote human embryonic stem cell assembly［J］.Stem Cells Dev，2009，18（6）：919.

［7］Ciarrocchi A，Jankovic V，Shaked Y，et al.Id1restrains p21expression to control endothelial progenitor cell formation［J］.PLoS One，2007，2（12）：e1338.

［8］Barrett JM，Parham KA，Pippal JB，et al.Over-expression of Sphingosine Kinase-1Enhances a Progenitor Phenotype in Human Endothelial Cells［J］.Microcirculation，2011，15：1549.

［9］Jiang H，Liang C，Liu X，et al.Palmitic acid promotes endothelial progenitor cells apoptosis via p38and JNK mitogen-activated protein kinase pathways［J］.Atherosclerosis，2010，210（1）：71.

［10］Du R，Lu KV，Petritsch C，et al.HIF1alpha induces the recruitment of bone marrow-derived vascular modulatory cells to regulate tumor angiogenesis and invasion［J］.Cancer Cell，2008，13（3）：206.

［11］Subramanian P，Karshovska E，Reinhard P，et al.Lysophosphatidic acid receptors LPA1and LPA3promote CXCL12-mediated smooth muscle progenitor cell recruitment in neointima formation［J］.Circ Res，2010，107（1）：96.

［12］Kubota R，Numaguchi Y，Ishii M，et al.Ischemia-induced angiogenesis is impaired in aminopeptidase A deficient mice via downregulation of HIF-1α［J］.Biochem Biophys Res Commun，2010，402（2）：396.

［13］Cheng J，Kang X，Zhang S，et al.SUMO-specific protease 1is essential for stabilization of HIF1alpha during hypoxia［J］.Cell，2007，131（3）：584.

［14］Ferguson JE 3rd，Wu Y，Smith K，et al.ASB4is a hydroxylation substrate of FIH and promotes vascular differentiation via an oxygen-dependent mechanism［J］.Mol Cell Biol，2007，27（18）：6407.

［15］Malan D，Wenzel D，Schmidt A，et al.Endothelial beta1integrins regulate sprouting and network formation during vascular development［J］.Development，2010，137（6）：993.

［16］Schluterman MK，Chapman SL，Korpanty G，et al.Loss of fibulin-5binding to beta1integrins inhibits tumor growth by increasing the level of ROS［J］.Dis Model Mech，2010，3（5-6）：333.

［17］Tura O，Crawford J，Barclay GR，et al.Granulocyte colony-stimulating factor（G-CSF）depresses angiogenesis in vivo and in vitro：implications for sourcing cells for vascular regeneration therapy［J］.J Thromb Haemost，2010，8（7）：1614.

［18］王 穎，于 潔，張芳婷，等.Notch信號(hào)通路與細(xì)胞的增殖分化［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2009，30（7）：1181.

［19］Kwon SM，Alev C，Asahara T.The Role of Notch Signaling in Endothelial Progenitor Cell Biology［J］.Trends Cardiovasc Med，2009，19（5）：170.

［20］Kwon SM，Eguchi M，Wada M，et al.Specific Jagged-1signal from bone marrow microenvironment is required for endothelial progenitor cell development for neovascularization［J］.Circulation，2008，118：157.

1007－4287（2012）02－0367－04

科技部社會(huì)公益專項(xiàng)（2005DIB1J086）資助項(xiàng)目

2011－11－10）