吉非替尼治療老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移療效觀察

劉玉玲 趙小慧

河南焦作煤業(yè)集團(tuán)中央醫(yī)院呼吸2科 焦作 454000

目前，肺癌是各國最常見的惡性腫瘤之一，已居癌癥死亡原因首位 。其中非小細(xì)胞肺癌（non smal1cell lung cancer，NSCLC）占 75% ～80%［1］。NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為54%左右［2］。肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，自然生存時間常＜3個月，且多數(shù)老年患者的機(jī)體儲備功能差又常合并心血管或內(nèi)分泌系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，往往不能耐受化療、放療或者手術(shù)；因此，積極治療腦轉(zhuǎn)移對于提高肺癌患者生活質(zhì)量，延長生命有重要意義。由于吉非替尼是口服型表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，能明顯改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，為該類患者的治療提供了新途徑?，F(xiàn)將我院應(yīng)用吉非替尼治療NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者的資料總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院自2010－01—2011－12老年患者36例，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC，經(jīng)影像學(xué)檢查證實有明確的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶；年齡65～84歲，中位年齡71歲；其中男16例，女20例，吸煙12例；鱗癌3例，腺癌32例，腺鱗癌1例。EGFR突變13例，未行檢測23例；單發(fā)轉(zhuǎn)移11例，多發(fā)轉(zhuǎn)移25例。按照美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分標(biāo)準(zhǔn)，PS 0～1分者29例，PS 2～4分者7例。所有患者既往均接受過化療。

1.2 治療方法 吉非替尼250mg，口服，1次／d。服藥至疾病進(jìn)展或死亡。

1.3 療效評價 治療前完成疾病評估，治療后1月全面復(fù)查，此后每8周隨訪1次。近期療效按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），有效率（RR）為CR＋PR，疾病控制率（DCR）CR＋PR＋SD。所有停服藥者在出組后進(jìn)行電話隨訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0軟件分析，人口統(tǒng)計學(xué)及臨床特征資料的分析用描述性分析。采用χ2檢驗分析計數(shù)資料。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 本組36例患者在總體療效評價中，PR 11例，SD 17例，PD 8例，有效率為30.6% ，穩(wěn)定率為47.2%，疾病總體控制率為77.8%。其中突變組PR 8例，SD 4例，PD 1例，有效8例，疾病控制12例；狀態(tài)不詳組PR 3例，SD 13例，PD 7例，有效3例，疾病控制16例。有效率與疾病控制率在突變組與狀態(tài)不詳組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。顱內(nèi)病變中，CR 1例（該患者女性腺癌存在突變，療效持續(xù)18個月），PR 7例，SD 21例，PD 7例，顱內(nèi)病灶緩解率為22.2% ，顱內(nèi)病灶控制率為80.6% 。其中突變組CR 1例，PR 5例，SD 6例，PD 1例，有效6例，疾病控制12例；狀態(tài)不詳組PR 2例，SD 15例，PD 6例，有效2例，疾病控制17例。有效率與疾病控制率在突變組與狀態(tài)不詳組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 不良反應(yīng) 36例患者中，最常見的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，12例I～Ⅱ度皮疹，突變組5例出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度皮疹，9例I～Ⅱ度腹瀉，還有2例胃部不適，2例厭食，1例發(fā)熱。本組患者無1例發(fā)生藥物相關(guān)性肺間質(zhì)炎癥，未觀察到Ⅲ度以上血液學(xué)毒性。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，臨床上已屬Ⅳ期，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。NSCLC腦轉(zhuǎn)移常見的治療方法有腦部放療（包括全腦放療和三維立體定向放療）、化療、手術(shù)切除等，而全腦放療后患者的中位生存期大多在3～6個月，單純手術(shù)的平均存活期為6～7個月，單純化療也僅為3～6個月［3］，均卻未能顯著改善患者預(yù)后。由于老年人各種生理功能逐漸衰退，導(dǎo)致機(jī)體對化放療及手術(shù)的耐受性和順應(yīng)性均較差；因此，對老年NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床上缺乏有效的治療手段。

小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向于表皮生長因子受體（EGFR），能競爭性地結(jié)合ATP，抑制EGFR細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域的自身磷酸化，阻斷下游信號傳遞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。吉非替尼是一種口服的選擇性EGFR－TKI制劑。自Villano等［4］在2003年首次報道了1例吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效的患者，隨后許多臨床研究證實TKIs對NSCLC腦轉(zhuǎn)移有良好的治療作用。Li等［5］在2011年ASCO會議上的報道表明NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者伴較高的EGFR突變率。Ono等［6］報道顯示EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者接受吉非替尼治療療效更好。我們的研究結(jié)果顯示，口服吉非替尼的顱內(nèi)病灶緩解率達(dá)22.2%，對顱內(nèi)病變的控制率為80.6%，其中突變組較狀態(tài)不詳組有更高的有效率和疾病控制率，且兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制由于它作為小分子化合物，分子量為446.90，本身可部分透過血腦屏障，加上發(fā)生腦或腦膜轉(zhuǎn)移后，腫瘤新生血管的不完整性、腫瘤水腫等因素可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞，血管通透性增高有助于TKIs的通過，進(jìn)而增加腦脊液中TKIs的濃度。對于腦轉(zhuǎn)移的治療，蔡俊明等認(rèn)為藥物本身的抗癌活性比其在腦組織中的可擴(kuò)散性起更決定性的作用，這也許可以部分解釋腦脊液中低濃度的TKIs仍然有效。與大多數(shù)文獻(xiàn)報道的相似，本研究最常見不良反應(yīng)為Ⅰ或Ⅱ度皮疹和腹瀉，耐受性較好。

總之，吉非替尼對于老年NSCLC化療后腦轉(zhuǎn)移患者具有一定的療效，特別對于存在EGFR基因突變者療效更好，且不良反應(yīng)較輕，可作為此類患者的一種治療選擇。

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［4］Villano JL，Maucer AM，Vokes EE.A case study documenting the anticancer activity of ZD1839（Iressa）in the brain［J］.Ann Oncol，2003，14：656－658.

［5］Li Z，Lu J，Zhao Y，et a1.The retrospective analysis of the frequency of EGFR mutations and the efficacy of gefitinib in NSCLC patients with brain metastasis［J］.J Ctin Oncol，2011，29（Supp1）：18 065.

［6］Ono Y，Toyota Y，Toyoshima A，et a1.Antitumor effects of gefitinib for metastatic brain tumors from lung carcinomas with EGFR mu－ration［J］.No Shinkei Geka，2011，39（6）：569－574.