巨細(xì)胞病毒性肝炎患兒32例治療失敗原因分析

湯淑斌， 王霄倫， 林格芳， 焦愛(ài)萍， 王菊紅

巨細(xì)胞病毒（cytomegaoviyns，CMV）感染在中國(guó)極廣泛，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［1］，全國(guó)育齡婦女血清CMVIgG陽(yáng)性率高達(dá)96%，是嬰兒肝炎綜合征常見(jiàn)病因之一。治療不規(guī)范可以導(dǎo)致肝硬化，甚至可以致殘。因此，其影響中國(guó)兒童健康水平和國(guó)民素質(zhì)不可忽視的因素。為探討該病的有效治療方法，筆者對(duì)本院住院確診為CMV肝炎患兒，采用更昔洛韋誘導(dǎo)、鞏固規(guī)范治療，但仍有32例患兒治療效果不佳；現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)具體失敗原因，為臨床優(yōu)化CMV肝炎防治方案提供參考，提高該病的治愈率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007－01／2011－12寶雞市婦幼保健院附屬兒童醫(yī)院兒科確診為CMV感染患兒626例，其中男327例，女299例，男女比例為1.1∶1；無(wú)黃疸型186例，黃疸型就診者440例，構(gòu)成比例為1∶2.4；32例患兒治療失敗，占規(guī)范治療患兒的5.1%（32／626）。32例中男18例，女14例，發(fā)病年齡1個(gè)月內(nèi)患兒18例，～3個(gè)月10例，大于3個(gè)月4例。年齡中位數(shù)0.9個(gè)月，平均病程（24±9.3）d，無(wú)黃疸型12例，膽汁瘀滯型20例，無(wú)黃疸型病例年齡中位數(shù)1.1個(gè)月，平均病程（21±8.3）d，膽汁瘀滯型年齡中位數(shù)2.6個(gè)月，平均病程（31±5.3）d。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)制定的CMV感染診療方案確診標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）肝功能異常，膽紅素分類(lèi)中表現(xiàn)為直接膽紅素及間接膽紅素雙相升高，直接膽紅素與總膽紅素比值＞0.20；（2）血漿 HCMV DNA載量＞103copies／mL；（3）血清 HCMV－IgM 和或IgG陽(yáng)性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 膽道系統(tǒng)畸形、代謝性肝病、藥物中毒性肝炎和甲、乙、丙型病毒、弓形體等其他病原感染導(dǎo)致的肝炎。

1.5 治療方法 所有患兒均按CMV肝炎國(guó)際通用治療方案給予更昔洛韋，采取誘導(dǎo)和鞏固期兩期近4個(gè)月治療。更昔洛韋誘導(dǎo)期用量按5～7.5mg／（kg·d），每次間隔12h，連用2周，鞏固期按10mg／（kg·d），每周3次，連用3個(gè)月。部分無(wú)黃疸型誘導(dǎo)期給予復(fù)方甘草酸苷注射液1mL／kg＋5%葡萄糖適量靜脈滴注，每日1次，同期治療2周。有黃疸型部分患兒給予茵梔黃注射液1～2mL／kg＋5%葡萄糖適量靜脈滴注，每日1次，治療2周。鞏固期在更昔洛韋基礎(chǔ)上，增用茵梔黃顆粒中藥輔助治療。

1.6 觀察指標(biāo) 肝功能、血象、尿或血液中病毒抗原、血清HCMV－IgM和IgG、不良反應(yīng)、臨床表現(xiàn)等。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 隨訪4個(gè)月，結(jié)合血HCMV－IgM抗體定性及血或尿樣本中HCMV的熒光PCR抗原定量，并參考有關(guān)文獻(xiàn)［3］及《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］判定。（1）治愈：HCMV－IgM 抗體檢測(cè)轉(zhuǎn)陰，血或尿樣本中HCMV的含量檢測(cè)值＜103copies／mL，黃疸及肝脾腫大消失，肝功能恢復(fù)正常；（2）好轉(zhuǎn)：總膽紅素下降50.0%以上，肝臟較前回縮，肝功能部分恢復(fù)，轉(zhuǎn)氨酶下降；病毒抗體滴度、標(biāo)本病毒DNA載荷值有所下降；（3）無(wú)效：病毒抗體滴度持續(xù)陽(yáng)性，病毒載荷值居高不下，肝功能無(wú)變化或有所加重。

2 結(jié)果

2.1 感染相關(guān)因素 先天性疾病感染18例，圍生期感染6例，后天獲得性感染8例。先天性、圍生期隱匿性感染占整個(gè)治療失敗病例的75.0%（24／32）。

2.2 病原相關(guān)因素 32例中20例患兒病毒血清學(xué)抗體 CMV－IgM 檢測(cè)陽(yáng)性，CMV－IgG、IgM 雙項(xiàng)陽(yáng)性者6例，血或尿病毒抗原熒光PCR檢測(cè)陽(yáng)性22例；骨髓病原抗體檢測(cè)、免疫熒光PCR抗原檢測(cè)陽(yáng)性者26例，其中有7例外周血抗原檢測(cè)陰性，但骨髓檢測(cè)為陽(yáng)性。18例患兒母親尿或血CMV包涵體，病毒血清抗體、抗原檢測(cè)陽(yáng)性。

2.3 臨床相關(guān)因素 大部分病例都出現(xiàn)消化道癥狀，發(fā)生肝硬化者24例；伴有嘔吐、腹水、消化道出血18例；合并膽管梗阻，出現(xiàn)間歇白陶土大便12例；并發(fā)消化道外合并癥者12例，占37.5%（12／32）。合并先天畸形8例，其中復(fù)雜性先天性心臟病2例，小頭畸形1例，肛門(mén)閉鎖、腹壁發(fā)育不良3例，多發(fā)畸形2例；大部分患兒最終死于肝硬化及其合并癥，3例患兒尸解證實(shí)合并有間質(zhì)性肺炎、閉鎖性膽管炎。

2.4 治療措施相關(guān)因素 接受中西醫(yī)結(jié)合治療的8例，接受?chē)?guó)際通用方案治療者21例，分別占25.0%和65.7%，后期放棄治療4例；因病程長(zhǎng)、依從性差出現(xiàn)反復(fù)、復(fù)發(fā)，最終導(dǎo)致治療失敗者18例（56.3%）。其中反復(fù)4次者12例，1次者2例，反復(fù)次數(shù)愈多，治療失敗率越高。19例患兒為無(wú)癥狀性感染，早期拒絕治療，癥狀明顯后接受治療而效果不佳，6例患兒初期雖然采取了相應(yīng)治療，但治療欠規(guī)范。

3 討論

CMV具有潛伏活動(dòng)的生物學(xué)特征，多為潛伏感染，在免疫缺損性宿主和先天性感染的嬰兒中，可由潛伏病毒再激活，引起嚴(yán)重的CMV疾病，臨床表現(xiàn)多樣，先天感染，可使胎兒出現(xiàn)先天性畸形、幼兒智力低下以及出生后視聽(tīng)能力和智能發(fā)育落后等遠(yuǎn)期后遺癥。特別是宮內(nèi)、早期感染，容易產(chǎn)生漏診。該病治療周期長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)反復(fù)，合并癥多為該病另一特點(diǎn)。因此，對(duì)CMV感染進(jìn)行積極有效的治療，是提高出生人口素質(zhì)的重要手段。

目前治療CMV肝炎，國(guó)際通用方案是采取更昔洛韋誘導(dǎo)和鞏固兩期抗病毒治療［3］。國(guó)內(nèi)外資料報(bào)道以及本研究資料表明，采用更昔洛韋治療仍是該病的主要手段。它能抑制病毒復(fù)制，終止活動(dòng)期病毒對(duì)肝臟損傷，起到很好的抗病毒、保肝作用。

為分析規(guī)范治療失敗的具體原因，為以后制定合理化治療方案提供依據(jù)，本研究中32例患兒的治療失敗歸納起來(lái)有以下幾點(diǎn)原因：（1）治療不規(guī)范，方法單一，缺乏靈活性，是失敗的主要原因。更昔洛韋能抑制活動(dòng)期病毒的復(fù)制，但對(duì)抑制期病毒及病毒引起的膽汁排泄異常、降酶、保肝作用弱，遠(yuǎn)期對(duì)肝纖維化無(wú)明顯治療作用，也無(wú)免疫調(diào)節(jié)作用［5］。CMV肝炎的病理基礎(chǔ)是早期病毒生物性損害作用，后期為繼發(fā)免疫損傷和膽汁淤滯累積毒理作用。所以治療措施應(yīng)根據(jù)病程，臨床分期分階段實(shí)施。臨床急性期檢測(cè)顯示，病毒感染活動(dòng)期宜采取抗病毒治療，疾病后期、病毒抑制期宜以保肝、對(duì)癥為主。整個(gè)病程一味采取抗病毒治療，不但起不到治療作用，最終因?yàn)樗幬锔狈磻?yīng)、病程長(zhǎng)、依從性差導(dǎo)致治療失敗成為不可避免。本因素占整個(gè)失敗病例的56.3%（18／32）。（2）檢測(cè)方式的選擇是影響治療效果的另一個(gè)值得關(guān)注因素。傳統(tǒng)的病毒血清抗體CMV－IgM，IgG檢測(cè)，對(duì)潛伏期感染、病毒抑制期、疾病窗口期，診斷價(jià)值有限，出現(xiàn)假陰性、假陽(yáng)性結(jié)果高。特別是CMV－IgG，也不易與胎傳抗體相鑒別，以此為診療手段，易造成漏診或誤診，這也是造成先天性、無(wú)癥狀潛伏期感染患兒失去最佳治療時(shí)期的一個(gè)主要原因。此因素占本研究的75.0%（24／32）。近年開(kāi)發(fā)出的熒光探針定量基因檢測(cè)技術(shù)，是在常規(guī)PCR技術(shù)上發(fā)展起來(lái)的一種新型HCMV DNA定量檢測(cè)方法，該法以 HCMV DNA載量大于103copies／mL作為預(yù)測(cè)HCMV感染活動(dòng)性的指標(biāo)［6］。敏感性、特異性高，與臨床符合率較一致，是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的診斷CMV感染的一個(gè)有效的指標(biāo)。因此，把HCMV DNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)值作為該病轉(zhuǎn)歸、判斷臨床療效、調(diào)整臨床用藥的指標(biāo)，可使該病診療更趨于科學(xué)、合理，可減少漏診、誤診。缺點(diǎn)是技術(shù)要求高，不便在基層推廣。實(shí)踐證明，骨髓是CMV的庇護(hù)所，傳統(tǒng)血清學(xué)檢驗(yàn)方法，中心血陽(yáng)性率、臨床符合率明顯高于外周血，本研究中骨髓病原檢測(cè)陽(yáng)性高出外周血21.9%（7／32），因此在基層不便開(kāi)展熒光PCR檢測(cè)的單位，骨髓病原學(xué)檢查可作為優(yōu)化方案的參考。（3）中醫(yī)中藥對(duì)CMV感染，有一定的效果。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道［7，8］復(fù)方甘草酸苷、茵梔黃等對(duì)該病有一定的療效，聯(lián)合更昔洛韋治療可以彌補(bǔ)更昔洛韋的不足。本研究資料也顯示，經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療的患兒失敗率，明顯低于用國(guó)際通用方案治療者。因此，采取中西醫(yī)結(jié)合防治CMV肝炎，可以起到很好的臨床療效，同時(shí)可以減輕西藥的副反應(yīng)。（4）有效控制先天性宮內(nèi)感染、早期無(wú)癥狀感染以及母親潛在感染，是提高治愈率、減少?gòu)?fù)發(fā)的不容忽視因素，也是減少合并癥、致殘率的重要控制環(huán)節(jié)。本研究32例中37.5%（12／32）的患兒因先天性感染，出生后已合并有各系統(tǒng)先天畸形，失去最佳治療時(shí)機(jī)；56.3%（18／32）母親病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性，影響患兒治療效果；59.4%（19／32）患兒為無(wú)癥狀早期感染，因未早期治療，癥狀明顯后再接受導(dǎo)致治療。另外，為阻斷母嬰水平及垂直傳播，應(yīng)做好預(yù)期保健。病毒血清抗體、抗原檢測(cè)陽(yáng)性者，孕期要早期規(guī)范治療；生后母嬰應(yīng)同步治療，并減少母子密切接觸；為減少母乳傳播可采取早期人工喂養(yǎng)。因此，對(duì)嬰兒CMV肝炎，更昔洛韋仍是主要的治療措施，免疫熒光PCR檢測(cè)法是其主要檢測(cè)方法；臨床應(yīng)根據(jù)病毒抗體、抗原動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整方案，細(xì)化治療；中藥對(duì)該病有一定的優(yōu)勢(shì)，采取中藥加更昔洛韋聯(lián)合治療不僅抗病毒作用強(qiáng)大，而且還有協(xié)同退黃、促進(jìn)肝功能恢復(fù)、促進(jìn)膽汁排泄、防止肝硬化等其他功效，中遠(yuǎn)期療效確切，合并癥發(fā)生率低，副反應(yīng)小。臨床治療嬰兒HCMV肝炎應(yīng)優(yōu)化方案和療程，以期達(dá)到最好的治療效果。

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