中藥治療病毒性心肌炎的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

王巍， 謝飛， 馬會霞， 姚榮妹， 許靜， 包巨太

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是臨床中常見的心肌炎性病變，近年來發(fā)病率呈較明顯的增長趨勢［1，2］，發(fā)病人群多以兒童或者青少年為主。其中柯薩奇B組病毒（CVB）是最主要致病原［3］，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與病毒復(fù)制、免疫功能下降和心肌細(xì)胞損傷有關(guān)，而細(xì)胞凋亡也被認(rèn)為可能參與了VMC的發(fā)病過程［4］。目前缺乏特異性治療藥物，而傳統(tǒng)中醫(yī)依據(jù)多年來臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，對VMC的治療取得了一定療效［5］。筆者就近年中藥治療VMC有關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展，綜述如下。

1 抑制病毒復(fù)制

病毒進(jìn)入心肌細(xì)胞復(fù)制成多聚蛋白的同時，心肌細(xì)胞的蛋白合成被關(guān)閉，造成病毒介導(dǎo)的直接損害［6］。在病毒感染晚期，大量病毒分子積聚，特別是某些衣殼蛋白質(zhì)VP1、VP2等可以直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性，使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，胞體腫脹，細(xì)胞溶酶體逸出，最后發(fā)生自溶性細(xì)胞消化。因此抑制病毒復(fù)制對治療VMC有重要的臨床意義。

1.1 單味中藥或提取物 對單味中藥的實(shí)驗(yàn)研究的作用機(jī)制多從抑制病毒蛋白酶合成或病毒核酸復(fù)制進(jìn)行。李鋒等［7］證實(shí)冬蟲夏草提取液在病毒感染早期對模型小鼠有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是蟲草促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生，其抑制病毒蛋白酶，從而抑制病毒復(fù)制。鄭敏等［8］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大蒜多糖B、C在體外通過抑制CVB3核酸復(fù)制和（或）以后環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒作用。蔣麗敏等［9］采用RT－PCR分析發(fā)現(xiàn)，黃芪能夠顯著抑制病毒RNA復(fù)制，心肌組織中的PFP mRNA表達(dá)與CVB3mmRNA表達(dá)具有同步性。

1.2 復(fù)方中藥 復(fù)方中藥對抑制病毒復(fù)制的作用機(jī)制較為復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)研究靶點(diǎn)多是抑制病毒RNA的復(fù)制，研究多采用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)。尚冬麗等［10］研究提示心肌康能夠在分子水平對CVB3－RNA的持續(xù)復(fù)制具有良好的抑制作用。謝彬等［11］發(fā)現(xiàn)小柴胡湯君臣藥及其配伍提取物能夠減少感染后心肌細(xì)胞天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶的釋放，抑制病毒RNA復(fù)制，達(dá)到直接滅活病毒的目的。劉虹等［12］表明通脈口服液具有治療病毒性心肌炎的作用，其機(jī)制是通脈口服液能在體內(nèi)抑制病毒，減輕病毒對心肌細(xì)胞的直接損害。趙滋苗等［13］結(jié)果提示心可舒湯能在體外抑制病毒繁殖，抗柯薩奇病毒有效。

2 調(diào)節(jié)免疫功能

VMC急性期是病毒感染性損傷，而使用免疫抑制劑有可能加重病情。病毒感染后第2周開始，引起以細(xì)胞免疫、自身免疫及體液免疫反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞損害為主，主要表現(xiàn)為廣泛的心肌細(xì)胞壞死和間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤［14］。因此調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，改善心肌供血，減輕炎性病變是中藥治療VMC的另一重要途徑。

2.1 單味中藥 多數(shù)單味中藥的實(shí)驗(yàn)研究是通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素水平，起到治療病毒性心肌炎的作用。張廣蘭等［15］研究黃芪注射液對白細(xì)胞介素2、8、18產(chǎn)生的不同作用，使機(jī)體免疫功能提高。王小穩(wěn)［16］觀察淫羊藿總黃酮治療CVB3模型小鼠后心肌酶水平和白細(xì)胞介素水平的變化，發(fā)現(xiàn)該提取物能夠通過調(diào)節(jié)免疫，減輕小鼠心肌損傷，抑制病毒性心肌炎的發(fā)展。

2.2 復(fù)方中藥 復(fù)方中藥提高免疫功能的作用機(jī)制通常是調(diào)節(jié)外周血T淋巴細(xì)胞，引起機(jī)體免疫反應(yīng)，保證復(fù)方對病毒性心肌炎的有效性。包巨太等［17］證實(shí)抗毒補(bǔ)心膠囊能提高T淋巴細(xì)胞亞群CD4、CD8細(xì)胞的百分值，提示本方可增強(qiáng)小鼠特異性細(xì)胞的免疫功能，被認(rèn)為是治療病毒性心肌炎的作用機(jī)制。張麗宏等［18］實(shí)驗(yàn)表明羚桂龍牡顆粒能夠誘生干擾素，阻斷T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，減輕心肌組織的病理損傷，提高機(jī)體免疫功能。劉奉琴等［19］發(fā)現(xiàn)芪芍五味子復(fù)方制劑能維持CD4＋和CD8＋淋巴細(xì)胞亞群平衡，并誘導(dǎo)Th1免疫反應(yīng)。提示芪芍五味子復(fù)方制劑具有免疫調(diào)節(jié)特性，是有效治療病毒性心肌炎的重要機(jī)制。

3 保護(hù)心肌細(xì)胞

VMC是由嗜心性病毒感染引起的心肌細(xì)胞變性、壞死和間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤及纖維滲出為主要病理改變的心肌疾病，故保護(hù)和修復(fù)心肌細(xì)胞可以避免并發(fā)或演變?yōu)楦鼑?yán)重的心肌病。

3.1 單味中藥 其保護(hù)心肌細(xì)胞的作用機(jī)制可能是單味中藥中有效成分對轉(zhuǎn)錄因子的抑制，采用體外實(shí)驗(yàn)MTT法觀察感染病毒后的心肌細(xì)胞活性的方法。王佐等［20］證實(shí)不同的苦瓜蛋白濃度對核因子κB表現(xiàn)出不同程度的抑制作用，結(jié)果提示核因子活性的降低可能是苦瓜蛋白治療病毒性心肌炎的機(jī)制。錢招昕等［21］研究川芎嗪干預(yù)感染的心肌細(xì)胞后，細(xì)胞轉(zhuǎn)錄蛋白表達(dá)水平明顯降低，結(jié)果表明川芎嗪具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

3.2 復(fù)方中藥 復(fù)方制劑保護(hù)心肌細(xì)胞的作用機(jī)制多從兩個方面進(jìn)行，一是從降低心肌酶水平進(jìn)行研究，另一方面是從改善心肌細(xì)胞的病理損傷進(jìn)行。馬麗等［22］發(fā)現(xiàn)益心康能夠降低心肌酶水平，減輕細(xì)胞病變，保護(hù)CVB3感染的心肌細(xì)胞。胡善宏等［23］證實(shí)益腎活血膠囊可減輕感染小鼠心肌組織的損傷，降低乳酸脫氫酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，改善炎性癥狀，保護(hù)心肌細(xì)胞，增強(qiáng)小鼠的抗病毒能力。黃星蘭等［24］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)糖原顆粒增多，琥珀酸脫氫酶活性增強(qiáng)，乳酸脫氫酶活性降低。提示生脈散合炙甘草湯加減液能抑制病毒對心肌細(xì)胞的損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞，其作用機(jī)制非單一性。

4 抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞接受某種信號或受到某些刺激因素后為維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定而發(fā)生的一種主動性消亡過程，它不是被動的。在VMC發(fā)病過程中，特別是在早期，出現(xiàn)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因及蛋白質(zhì)分子的表達(dá)水平明顯增高的現(xiàn)象，提示凋亡可損傷心肌細(xì)胞，但凋亡的機(jī)制還有待進(jìn)一步探討［25］。研究病毒性心肌炎是否存在細(xì)胞凋亡過程及凋亡發(fā)生的機(jī)制，可為今后中藥治療病毒性心肌炎提供了新靶點(diǎn)和新思路。

5 討論與展望

筆者在總結(jié)過程中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療VMC的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)受到眾多學(xué)者的重視，并取得一定成效，但尚有一些問題亟須解決。其一，查閱近年相關(guān)文獻(xiàn)，對提高機(jī)體免疫力的單味中藥研究較少，且治療VMC的藥效機(jī)制較為單一；其二，大部分實(shí)驗(yàn)動物模型的復(fù)制，未對應(yīng)相應(yīng)的中醫(yī)辨證分型；其三，未形成統(tǒng)一的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果缺乏深度。因此應(yīng)針對上述問題，在今后的研究中逐步建立統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型及療效判定標(biāo)準(zhǔn)，提升實(shí)驗(yàn)研究水平。

隨著中藥現(xiàn)代藥理學(xué)的不斷進(jìn)步，運(yùn)用中醫(yī)整體觀念和辨證論治的特色，探索單味和復(fù)方中藥治療VMC的規(guī)律，促進(jìn)用藥規(guī)范化、合理化以及進(jìn)一步開發(fā)新型中藥，將是今后研究的重點(diǎn)和方向。

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