POEMS綜合征的診療進(jìn)展

馬 舒 劉詩(shī)翔

成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 昆明 650032

POEMS綜合征是一類臨床上少見的多系統(tǒng)損害疾病，是由于漿細(xì)胞瘤或漿細(xì)胞增生所致多系統(tǒng)損害的一種綜合征，主要表現(xiàn)為：多發(fā)性神經(jīng)?。╬olyneuropathy）、臟器腫大（organomegaly）、內(nèi) 分 泌 病 （endocrinopathy）、M－蛋 白 （M－protein）、皮膚改變（skin－change）。1956年由Crow首先描述本病，1968年Fukase將此病作為一個(gè)獨(dú)立的綜合征提出并稱之為Crow－Fukase綜合征。1980年Bardwick根據(jù)該綜合征的臨床表現(xiàn)，將其英文首字母排列而正式命名為POEMS綜合征，也有人稱之為Takatsuki綜合征。目前歐美文獻(xiàn)多用POEMS綜合征?，F(xiàn)對(duì)POEMS綜合征近年的診療進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

本病病因及發(fā)病機(jī)制不清，臨床發(fā)現(xiàn)POEMS綜合征常與多種漿細(xì)胞瘤伴發(fā)［1］，因此，有學(xué)者認(rèn)為本病可能也是一種漿細(xì)胞瘤，因漿細(xì)胞異常增生產(chǎn)生異常球蛋白血癥致多系統(tǒng)損害。通過放免示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，患者血清中存在IgG、IgA、IgM、λ、k蛋白；神經(jīng)活檢超微結(jié)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)大量的神經(jīng)軸索缺失及脫髓鞘，神經(jīng)內(nèi)膜特別是神經(jīng)內(nèi)膜下有免疫球蛋白沉積，神經(jīng)髓鞘上也可有 M－蛋白沉積。也有研究認(rèn)為，POEMS綜合征可能與克隆性漿細(xì)胞分泌的可溶性因子復(fù)合物有關(guān)［2］，主要包括前炎性細(xì)胞因子（proinflammatory cytokines）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）兩類，這些因子的過度生成和表達(dá)，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害、胰島素分泌減少、臟器腫大、皮膚損害和水腫等表現(xiàn)。近年也有研究［3］認(rèn)為，此病多伴有促血管生成因子及促炎性因子水平升高，血清中VEGF的增加與該病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。

2 臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1臨床表現(xiàn)本病發(fā)病年齡26～80歲，以45歲左右多見，男性多于女性，呈慢性病程，常累及全身多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多種多樣。

2.1.1 周圍神經(jīng)損害：以周圍神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀者占所有病例的55.2%，早期表現(xiàn)為四肢手套、襪套樣感覺障礙，后期有程度不等的肌肉萎縮，遠(yuǎn)端重于近端，肌力減退，腱反射減弱或消失，腦神經(jīng)和自主神經(jīng)很少受累。

2.1.2 M－蛋白：患者可出現(xiàn)異常增高的單克隆免疫球蛋白，多為IgG k型。血清蛋白電泳可見M帶，免疫固定電泳可發(fā)現(xiàn)單克隆γ球蛋白［4］。

2.1.3 臟器腫大：主要見于脾、肝和淋巴結(jié)，偶可見胰腺、心臟及腎臟腫大，11%～30%的POEMS患者合并Castleman?。?］。

2.1.4 內(nèi)分泌障礙：主要是勃起障礙、月經(jīng)紊亂、甲狀腺功能減退等，其中糖尿病及性腺功能減退最為常見。

2.1.5 皮膚改變：最常見的皮膚病變?yōu)樯爻林?，皮膚活檢表現(xiàn)為表皮角化增加，基底細(xì)胞色素過度沉著，真皮纖維化、小血管擴(kuò)張伴炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.1.6 其他表現(xiàn)：肢端水腫、骨破壞、腹水、貧血、視乳頭水腫等可在周圍神經(jīng)損害的數(shù)月甚至數(shù)年前出現(xiàn)。有文獻(xiàn)研究認(rèn)為，肺動(dòng)脈高壓也是POEMS綜合征的表現(xiàn)之一，其表現(xiàn)與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相似，主要表現(xiàn)為胸悶、憋氣等。因POEMS綜合征患者多并發(fā)神經(jīng)病變，活動(dòng)強(qiáng)度明顯降低，51.7%的患者可無自覺癥狀［6］。

2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)目前多采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有兩種，一種是Nakanishi等［7］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即前5項(xiàng)主要表現(xiàn)中符合≥3項(xiàng)，且多發(fā)性周圍神經(jīng)病變和M－蛋白血癥為必備條件，5項(xiàng)主要表現(xiàn)均符合者為完全型POEMS綜合征。另一種是根據(jù)Dispenzieri［5］提出的最小診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備前2項(xiàng)表現(xiàn)加上次要標(biāo)準(zhǔn)中的任何1項(xiàng)即可診斷該病。次要標(biāo)準(zhǔn)包括骨骼損害、巨大淋巴結(jié)增生癥（Castleman?。?、器官（脾、肝或淋巴結(jié)）增大、內(nèi)分泌?。ㄐ韵?、腎上腺、甲狀腺、垂體、甲狀旁腺和胰腺）、水腫（外周性水腫、腹水及胸水）、皮膚改變（色素沉著、多毛癥、多血質(zhì)、血管瘤和白甲）及視乳頭水腫，其中 M－蛋白陰性不能排除本病的診斷。由于病變多呈灶性分布，所以應(yīng)反復(fù)進(jìn)行骨髓穿刺，最好在X線、核素掃描提示骨破壞的地方進(jìn)行穿刺活檢［8］。還可通過多部位（骨髓、淋巴結(jié)、腎臟穿刺活檢）組織免疫組化染色來確定。一般認(rèn)為甲狀腺功能減退和（或）糖尿病單獨(dú)存在時(shí)，不能作為診斷POEMS綜合征的內(nèi)分泌依據(jù)。

3 治療現(xiàn)狀

本病目前尚無理想的特效治療方法，大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植是使用較多的方案。目前認(rèn)為早期診斷、早期治療對(duì)改善預(yù)后有一定影響。

3.1放射治療對(duì)于孤立性漿細(xì)胞瘤患者，主張通過化療、放療或手術(shù)切除漿細(xì)胞瘤的方法來緩解癥狀。首先需通過X線或全身骨掃描發(fā)現(xiàn)局部病變，以該病灶為中心進(jìn)行局部照射，治療劑量及療程根據(jù)患者病灶大小及身體狀況而定。經(jīng)放療后，周圍神經(jīng)病變有明顯改善，僅踝以下麻木、無力，但可下地行走；放療后2個(gè)月復(fù)查患者可騎自行車上班，隨訪2a余病變無復(fù)發(fā)［9］。但放射治療不適合非骨髓瘤患者。

3.2自體干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病是近幾年才開展起來的一種新的治療方法，國(guó)內(nèi)外學(xué)者也對(duì)自體外周血造血干細(xì)胞移植治療POEMS綜合征進(jìn)行了研究。有報(bào)道對(duì)使用激素沖擊、血漿置換及MP方案化療等常規(guī)治療方法無效的POEMS綜合征患者，使用自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，包括臟器腫大消失、多發(fā)周圍神經(jīng)損害痊愈、異常免疫球蛋白含量明顯減低，血、尿κ和λ鏈正常、骨髓漿細(xì)胞含量基本恢復(fù)正常［10］。

3.3以烷化劑為基礎(chǔ)的治療對(duì)于一些耐受化療及外周血干細(xì)胞移植的患者，單用環(huán)磷酰胺或聯(lián)用強(qiáng)的松可使40%患者得到明顯的臨床緩解。

3.4免疫抑制劑對(duì)于漿細(xì)胞增生相對(duì)較輕、病程短的病例，使用激素及免疫抑制劑可能有一定療效。但對(duì)于并發(fā)心臟損害者，需注意藥物對(duì)心臟的不良反應(yīng)。對(duì)激素及其他免疫抑制劑無效，而雌激素水平高者，可試用抗雌激素療法，如他莫昔芬［11］。

3.5血漿置換對(duì)于某些激素治療無效的患者，應(yīng)用血漿置換術(shù)后，可使多發(fā)性神經(jīng)病和皮膚病變好轉(zhuǎn)。有報(bào)道通過血漿置換術(shù)結(jié)合免疫抑制劑治療取得一定療效［12］，但血漿置換療法運(yùn)用范圍比較狹窄，費(fèi)用高，治療效果維持時(shí)間較短。

3.6沙利度胺1999年Singhal等首次證明了沙利度胺對(duì)傳統(tǒng)或高劑量化療耐藥的晚期多發(fā)性骨髓瘤有效。沙利度胺具有抗血管新生、免疫調(diào)節(jié)等作用，可調(diào)節(jié)由TNF－α誘導(dǎo)的其他細(xì)胞因子的分泌，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的狀態(tài)，同時(shí)，能夠減少VEGF的分泌，抑制血管生成。通過對(duì)沙利度胺藥理作用（抗VEGF和抗腫瘤壞死因子）研究的深入，Sinisalo等［13］在2004年報(bào)道，其治療POEMS綜合征有效。近年來，Wang等［14］研究發(fā)現(xiàn)，HIF 抑制物 3－（5＇－羥 甲基－2＇－呋喃基）－1－芐基吲唑可以下調(diào)HIF－1α和VEGF的表達(dá)。這些針對(duì)血管新生及VEGF受體的治療方案，亦被應(yīng)用于POEMS綜合征的治療，以減少并發(fā)癥、提高耐受性。

3.7貝伐單抗又稱阿瓦斯汀，是重組的人源化單克隆抗體。通過體內(nèi)、體外系統(tǒng)檢測(cè)，證實(shí)IgG1抗體能與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合并阻斷其生物活性［3］。阿瓦斯汀可結(jié)合VEGF，并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體（Flt－1和KDR）結(jié)合。在體外血管生成模型上，VEGF與其相應(yīng)的受體結(jié)合，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。Badros等［15］報(bào)道，采用貝伐單抗成功治療POEMS綜合征1例?；颊呓?jīng)美法侖聯(lián)合地塞米松方案治療2個(gè)月，血清VEGF水平和臨床癥狀無明顯改善。予以貝伐單抗治療后，血清VEGF由診斷時(shí)的2 398ng／L下降至33ng／L，水腫、神經(jīng)病變等癥狀明顯改善。但由于缺乏大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，其治療效果仍有待進(jìn)一步明確。

3.8中醫(yī)治療中醫(yī)認(rèn)為POEMS綜合征就其臨床表現(xiàn)屬于“痹證”、“水腫”、“朦脹”等范疇［16］，辨證為腎陽(yáng)不足，脾虛濕停，氣滯血癖，病位主要在腎、脾，而病機(jī)關(guān)鍵是腎陽(yáng)不足。腎陽(yáng)不足導(dǎo)致脾虛不運(yùn)，脾虛不運(yùn)則水濕內(nèi)停，水濕內(nèi)停則阻礙氣機(jī)，氣機(jī)不暢則氣滯血瘀，中醫(yī)治療宜溫補(bǔ)脾腎和營(yíng)解肌、通經(jīng)活絡(luò)。

3.9支持療法理療和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療是對(duì)神經(jīng)病變的基礎(chǔ)治療；對(duì)由于內(nèi)分泌病變而出現(xiàn)激素缺乏者，可進(jìn)行激素替代治療；對(duì)于呼吸肌無力或肺動(dòng)脈高壓的患者，持續(xù)氧療或持續(xù)正壓呼吸可緩解患者的癥狀［4］；必要時(shí)可采用白蛋白、丙種球蛋白、利尿藥及胸腹腔穿刺抽液等，改善水腫及積液癥狀。

4 預(yù)后

POEMS綜合征發(fā)病后存活時(shí)間多為6個(gè)月～7a，平均33個(gè)月［5］。經(jīng)治療后，緩解的患者仍有可能復(fù)發(fā)。而死亡原因常為心力衰竭、惡液質(zhì)及多發(fā)性神經(jīng)病變。另外，血液凝固異常引起的血栓、彌漫性血管內(nèi)凝血、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑引發(fā)的感染、腎衰竭等都可能導(dǎo)致死亡。

POEMS綜合征是一類臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣的疾病，患者極易因非神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)而就診于內(nèi)科，由于非神經(jīng)?？漆t(yī)生容易忽略神經(jīng)系統(tǒng)檢查，從而造成誤診、漏診。同時(shí)，由于臨床上該病較為罕見，所以，給收集大樣本的對(duì)照實(shí)驗(yàn)造成難度。因此，臨床醫(yī)生在遇到周圍神經(jīng)損傷合并多系統(tǒng)損害表現(xiàn)時(shí)，需要考慮此病可能，并進(jìn)行細(xì)致的多系統(tǒng)檢查，以進(jìn)一步明確診斷，做到早診斷、早治療。

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