食管癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的理解和思考*

王立東，崔紀(jì)麗

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室鄭州450052 2)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院癌癥研究中心新鄉(xiāng)453003

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為一種強(qiáng)調(diào)臨床與基礎(chǔ)相結(jié)合的新概念，得到了高度關(guān)注，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志、各種轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心也應(yīng)運(yùn)而生?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用的關(guān)系猶如駿馬和鞭子的關(guān)系，前者就像一匹駿馬，后者就像一根鞭子;臨床上發(fā)現(xiàn)的難以解釋的現(xiàn)象和提出的問(wèn)題就是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的目標(biāo);臨床實(shí)踐過(guò)程中不斷“發(fā)現(xiàn)和提出”問(wèn)題，而基礎(chǔ)研究不停地“回答”這些問(wèn)題，從而促進(jìn)醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展和進(jìn)步，這一過(guò)程就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心。盡管“食管癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究”這一名詞較早未明確闡述，但過(guò)去食管癌研究已有許多典型的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的例子，如90%以上的患者一旦有明顯吞咽困難而就醫(yī)，幾乎均為中晚期，預(yù)后極差，5 a生存率僅15%左右。與此相反，早期食管癌患者5 a生存率可達(dá)90%以上，但是，早期食管癌患者幾乎無(wú)任何特殊臨床癥狀，主動(dòng)就醫(yī)被確診者幾乎為零［1］。針對(duì)這一臨床難題，我國(guó)老一代科學(xué)家通過(guò)高發(fā)區(qū)現(xiàn)場(chǎng)多學(xué)科綜合研究，發(fā)明了食管脫落細(xì)胞采集器(簡(jiǎn)稱拉網(wǎng))，用于大規(guī)模無(wú)癥狀人群篩查，發(fā)現(xiàn)了許多早期癌患者［1-2］。作者就食管癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的理解和思考及進(jìn)展作一簡(jiǎn)要討論。

1 生存期

食管癌生存期是評(píng)價(jià)各種治療效果和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步的重要指標(biāo)之一，也是臨床腫瘤研究者最關(guān)心的問(wèn)題。盡管近年臨床上食管癌治療手段和方法有了快速發(fā)展，包括手術(shù)、放療、化療、免疫生物治療和綜合治療以及新輔助化療等治療方案，但是，目前對(duì)這些不同的治療手段療效的評(píng)價(jià)，特別是通過(guò)大樣本長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究的報(bào)道甚少。更重要的是這些治療方案和方法在臨床上均缺乏統(tǒng)一規(guī)范，甚至在同一醫(yī)院，不同醫(yī)師之間所采取的手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃的部位和范圍及放化療劑量等也不盡一致，因此，很難建立統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。許多醫(yī)院都缺乏對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期生存隨訪。生存期不詳，使這一問(wèn)題更加復(fù)雜，不能及時(shí)總結(jié)和發(fā)現(xiàn)治療中發(fā)現(xiàn)的新問(wèn)題。

德國(guó)研究者［3］近期對(duì)400多例食管癌患者25 a的隨訪發(fā)現(xiàn)，5 a總生存率僅10%;如果按5 a一個(gè)時(shí)間段進(jìn)行25 a間的比較，驚奇地發(fā)現(xiàn)在跨度25 a的時(shí)間里，盡管治療手段和方法有了很大改進(jìn)，但5 a生存率并無(wú)變化。這一結(jié)果引出了一個(gè)非常嚴(yán)肅的科學(xué)問(wèn)題:過(guò)去數(shù)十年，眾多的基礎(chǔ)和臨床研究對(duì)提高食管癌患者臨床療效產(chǎn)生的影響和意義是什么?

搜索美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館Pubmed資料庫(kù)中“食管癌”相關(guān)論文顯示:從1945年首篇食管癌研究論文至2012年4月的近70 a間，已有41 483篇食管癌相關(guān)研究論文發(fā)表;以10 a為一時(shí)間段劃分為7個(gè)階段進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn):與第1個(gè)時(shí)間段相比，后6個(gè)時(shí)間段食管癌研究論文分別增加了2倍、5倍、7倍、12倍、18倍和19倍。58%的研究論文發(fā)表在近2個(gè)時(shí)間段(1995～2012)。另一個(gè)顯著變化是基礎(chǔ)研究論文由第1個(gè)時(shí)間段僅占全部論文的10%升高到第7個(gè)時(shí)間段的80%。隨著研究經(jīng)費(fèi)投入增加，論文數(shù)目幾乎以幾何級(jí)數(shù)增加，但與此相反，食管癌的發(fā)病率、死亡率和5 a生存率并沒(méi)有發(fā)生相應(yīng)的變化?；A(chǔ)和臨床應(yīng)用研究的嚴(yán)重分離可能是導(dǎo)致這種現(xiàn)象的主要原因之一。很顯然，加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究可能是解決這一問(wèn)題的主要“治療”方法。

作者通過(guò)對(duì)河南、河北食管癌高發(fā)區(qū)9縣1市近900萬(wàn)人口進(jìn)行食管和賁門(mén)癌患者入戶隨訪和問(wèn)卷調(diào)查，意外發(fā)現(xiàn)4 000余例術(shù)后生存超過(guò)10 a、20 a、甚至30 a以上的食管癌和賁門(mén)癌患者;更驚奇的是，這些患者中90%以上在初次確診時(shí)為中晚期。與采用相似治療，而生存期不足5 a的食管癌患者相比［4］，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的數(shù)目是影響生存期的關(guān)鍵因素。這一現(xiàn)象提出許多重要的科學(xué)問(wèn)題，如這些患者同樣是中晚期，且治療方法相似，而生存期差異巨大的原因是什么?很顯然，單純從臨床病理變化和常規(guī)治療方法入手難以回答這一問(wèn)題?；颊咦陨韮?nèi)在因素，即腫瘤細(xì)胞的分子改變和遺傳因素可能起重要作用，而闡明或解釋這一現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)正是食管癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容，并將對(duì)食管癌治療產(chǎn)生重大影響。

2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯然是影響食管癌生存期的關(guān)鍵因素之一。食管癌手術(shù)淋巴結(jié)清掃徹底與否是影響生存期的重要因素［4］。但是，淋巴結(jié)清掃的范圍和數(shù)量尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。因?yàn)槿狈πg(shù)前對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的正確識(shí)別，可能導(dǎo)致盲目切除。隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期明顯降低，提示無(wú)轉(zhuǎn)移患者過(guò)度切除淋巴結(jié)可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，進(jìn)一步影響生存期。值得重視的是:相同T分期的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率和轉(zhuǎn)移度(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性數(shù)/淋巴結(jié)切除總數(shù))完全不一致［5］;同樣發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，生存期也不完全相同。這些現(xiàn)象進(jìn)一步提示:機(jī)體內(nèi)在或腫瘤細(xì)胞的一些特征性變化，如不同的分子改變和遺傳因素等可能是導(dǎo)致這種差異的一種機(jī)制。很顯然，闡明影響腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，不僅具有重要的理論意義，同時(shí)具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，如對(duì)識(shí)別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，確定淋巴結(jié)清掃范圍和切除數(shù)量等均具有重要指導(dǎo)意義。這也正是食管癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的又一重要課題。

3 靶向治療

食管癌變的分子基礎(chǔ)尚不十分清楚，是導(dǎo)致食管癌靶向治療研究進(jìn)展緩慢的主要原因之一。盡管有關(guān)中國(guó)人群食管癌變多階段演進(jìn)過(guò)程中的分子變化研究已有許多報(bào)道，但是這些研究所涉及的許多分子指標(biāo)最初都來(lái)自對(duì)西方國(guó)家食管癌或其他惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，然后在中國(guó)人群中進(jìn)行驗(yàn)證，缺乏針對(duì)中國(guó)人群分子變化的原創(chuàng)性研究。很顯然，環(huán)境因素和遺傳背景的差異可能導(dǎo)致不同人群發(fā)生的同一類型的腫瘤存在不同的分子變化和發(fā)病分子機(jī)制。最近一組研究［6］顯示:美國(guó)食管癌患者全基因組測(cè)序分析所發(fā)現(xiàn)的一組與食管鱗狀細(xì)胞癌密切相關(guān)的基因，在中國(guó)食管鱗狀細(xì)胞癌組織中多數(shù)未能驗(yàn)證出來(lái)。這一結(jié)果進(jìn)一步提示:不同地區(qū)、不同種族的食管癌患者可能存在不同的分子發(fā)病機(jī)制。利用近年發(fā)展成熟的基因組學(xué)方法，包括全基因組測(cè)序和表達(dá)等手段，揭示中國(guó)人群食管癌變特異的分子變化特征和規(guī)律，對(duì)確定中國(guó)人群食管癌變關(guān)鍵分子變化，建立靶向治療方案等具有重要意義。這一典型的食管癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究課題將是未來(lái)數(shù)年最重要的研究領(lǐng)域和焦點(diǎn)問(wèn)題之一。

4 早期發(fā)現(xiàn)

目前，臨床治療中早期發(fā)現(xiàn)是降低食管癌死亡率的關(guān)鍵。食管內(nèi)鏡檢查，特別是色素鏡(碘染色)檢查和靶向活檢組織病理學(xué)檢查(碘不染區(qū)活檢)是目前發(fā)現(xiàn)早期食管癌的最有效方法。但是，由于內(nèi)鏡檢查成本高，檢查程序較長(zhǎng)，并有一定的不適，需要有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師檢查等，極大地限制了這一方法在臨床上大范圍推廣應(yīng)用［7］。因此，闡明癌變?cè)缙诘奶禺愋苑肿幼兓?，篩選和建立用于大規(guī)模無(wú)癥狀高危人群篩查的分子指標(biāo)和方法，再進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)鏡檢查和黏膜活檢組織病理學(xué)檢查，可能是目前實(shí)現(xiàn)食管癌早期發(fā)現(xiàn)的重要策略。

綜上所述，目前食管癌臨床醫(yī)學(xué)面臨許多亟待解決的重大問(wèn)題，特別是食管早期篩查方法、靶向治療和阻斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等問(wèn)題，是食管癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)引起高度重視。加強(qiáng)食管癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究具有重要戰(zhàn)略意義，應(yīng)當(dāng)圍繞這些臨床問(wèn)題開(kāi)展系統(tǒng)的基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合的研究，這將是今后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)食管癌研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。

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［4］Wang LD，Zhou Q，F(xiàn)eng CW，et al.Intervention and followup on human esophageal precancerous lesions in Henan，northern China，a high-incidence area for esophageal cancer［J］.Gan To Kaqaku Ryoho，2002，29(Suppl 1):159

［5］原超，范宗民，陳曦，等.淋巴結(jié)切除總數(shù)及陽(yáng)性轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)對(duì)賁門(mén)癌患者術(shù)后生存期的影響［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2012，47(5):595

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［7］王立東.內(nèi)窺鏡在食管癌高發(fā)區(qū)高危人群篩查中的極限和對(duì)策［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2009，44(1):11