動脈栓塞微球的研究進(jìn)展

侯志勇 黃海波 王立強(qiáng)▲

1.解放軍第二一一醫(yī)院藥劑科，黑龍江哈爾濱 150080；2.沈陽軍區(qū)北方醫(yī)院，遼寧沈陽 110010

動脈栓塞術(shù)是一種重要的介入治療技術(shù)，目前已應(yīng)用于各種實體瘤的術(shù)前栓塞和姑息性治療，臟器出血，血管畸形，內(nèi)科性內(nèi)臟切除等方面。TACE（經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)）是日本學(xué)者Dr.Yamada于1977年提出的，是將動脈栓塞與動脈化療藥物灌注相結(jié)合的技術(shù)，最早應(yīng)用于肝癌的治療，是指在X射線透視下通過插入靶動脈的導(dǎo)管灌注化療藥物，用栓塞劑加以栓塞，既阻斷腫瘤血供，使得腫瘤缺少必要的營養(yǎng)供應(yīng)，也增強(qiáng)了藥物對腫瘤的殺傷力并降低了藥物的系統(tǒng)毒性，相比傳統(tǒng)的化療具有明顯優(yōu)勢[1]，已成為腫瘤介入治療最重要的技術(shù)之一。微球和不規(guī)則的栓塞顆粒相比，具有成球材料多，是目前研究最多，應(yīng)用最廣的栓塞劑。按照降解能力的不同分為可生物降解和不可生物降解微球，現(xiàn)將栓塞微球按照微球基質(zhì)的不同進(jìn)行分類，對栓塞微球的研究現(xiàn)狀和臨床應(yīng)用做一綜述。

1 不可生物降解微球

TACE中的栓塞劑的劑型選擇很重要，按形態(tài)可分為液體栓塞劑和固體栓塞劑。在固體栓塞劑中聚乙烯醇（PVA）顆粒和明膠海綿是最常用的固體栓塞材料，并被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床。但是兩者在使用上有一定的局限性，明膠海綿使用前需要手工切割，操作繁瑣，大小不統(tǒng)一，PVA顆粒形狀不規(guī)則，大小不統(tǒng)一，顆粒間容易聚集，導(dǎo)致導(dǎo)管和近端血管堵塞，兩者都不能很好地實現(xiàn)靶向栓塞[2-3]。

1.1 Embosphere 微球（EM）

Embosphere微球可持久保持血管完全栓塞[4]，主要通過其自身特有的膠原蛋白層對血管壁具有黏附性，不可生物吸收。Laurent等[5]以羊為模型動物，研究EM對生育能力的影響，PVA顆粒組羊的生育能力和受孕率顯著下降，而EM組與未栓塞的對照組并沒有顯著差異。EM在臨床上治療子宮肌瘤效果顯著，安全性高，被認(rèn)為是子宮栓塞微球的金標(biāo)準(zhǔn)。Lohle等[6]進(jìn)行1年的隨訪，患者平均子宮和肌瘤的體積由532 cm3和201 cm3分別降低到260 cm3和78 cm3，月經(jīng)過多，疼痛等癥狀得到明顯緩解。

1.2 DC Bead微球

DC Bead微球是經(jīng)過磺酸基修飾的PVA聚合水凝膠微球，其加載阿霉素是臨床上首先用于治療肝癌，于2002年在歐洲上市，是第一個成功應(yīng)用于臨床的藥物洗脫微球，可精確定量阿霉素載藥量，被FDA批準(zhǔn)用于富血管瘤和動靜脈畸形的栓塞治療。DC Bead微球有100～300μm，300～500μm，500～700μm，700～900μm四種規(guī)格，與阿霉素等帶有相反電荷的蒽環(huán)類藥物結(jié)合，通過離子交換機(jī)制持續(xù)緩慢地釋放藥物。

Lewis等[7]研究發(fā)現(xiàn)DCBead體外最大載藥量達(dá)45 mg/mL，對阿霉素的載藥和緩釋性能遠(yuǎn)超過EM，臨床上阿霉素的加載量在25～37.5 mg/mL之間。臨床研究可見經(jīng)DC Bead比常規(guī)的TACE的Cmax更顯著，更加安全有效，為了使DC Bead的療效最大效發(fā)揮，將DC Bead微球與其他技術(shù)聯(lián)用已成為目前的研究趨勢[8]。主要有以下研究方向：（1）與外科手術(shù)聯(lián)用，手術(shù)前栓塞使得腫瘤體積縮小，降低手術(shù)切除的難度[9]；（2）與射頻消融術(shù)聯(lián)用，Lencioni等[10]在對肝癌患者實行射頻消融術(shù)后用DC Bead進(jìn)行栓塞治療，腫瘤平均壞死程度提高了60.9%；（3）與靶向分子藥物聯(lián)用，如口服藥物多重激酶抑制劑sorafenib，該藥物能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成，與DC Bead聯(lián)用可能會有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率，目前正在進(jìn)行臨床試驗研究[11]。DC Bead載藥微球?qū)ζ渌黝悙盒阅[瘤以及血管畸形的治療效果還有待進(jìn)一步研究。

1.3 SAP微球（superabsorbent polymerl microsphere）

1996年日本學(xué)者Dr.shinichi Hori發(fā)明了SAP微球形栓塞材料，SAP微球膨脹后十分柔軟，具有良好的柔韌性，帶有負(fù)電荷，容易通過目前市場上大多數(shù)的微導(dǎo)管。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，其阿霉素的釋放速度和加載量經(jīng)過DC Bead與SAP兩種藥物洗脫微球調(diào)解[12-13]，加載藥物后SAP微球會膨脹并聚集，加載藥物不均勻，微球在阿霉素加入后變得易碎，深入的對體內(nèi)SAP載阿霉素的安全性的研究十分必要。SAP微球膨脹率很大程度上取決于藥物濃度，SAP載伊立替康沒有實際的臨床應(yīng)用價值，僅7 min SAP微球就能完成伊立替康體外釋放[14]。

1.4 Embozene微球

Embozene微球是結(jié)構(gòu)類似于EM微球，2008年被美國FDA批準(zhǔn)使用。其特有的Polyzene-F包裹層具有抗炎，抗菌的特性，Embozene引發(fā)的炎癥反應(yīng)最輕，能夠有效降低腫瘤血管的再生率[15]。Bonomo等首次利用40或者100μm的Embozene微球?qū)?3例不可切除的肝癌患者行栓塞治療，取得很好的效果，利用Embozene栓塞子宮動脈治療子宮肌瘤安全有效。子宮肌瘤患者行Embozene栓塞治療后有較高的懷孕率，嬰兒安全出生率高。

2 可生物降解類的栓塞微球

理想的可生物降解的栓塞微球可以人為控制其降解時間，降解后血管再通，可進(jìn)行多次反復(fù)栓塞治療，能在體內(nèi)相關(guān)酶作用下逐漸降解，緩慢釋放藥物，具有良好的生物相容性，不會引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。但是目前上市的可降解生物微球極少，研究比較成熟的生物可降解的栓塞微球基質(zhì)主要有淀粉，明膠，白蛋白，殼聚糖。

2.1 淀粉微球

淀粉微球于1974年由Rnthman首次引入栓塞技術(shù)中，目前由瑞典Pharmcia AB公司生產(chǎn)的可降解淀粉微球已正式上市，商品名為Spherex?。該微球粒徑45μm左右，體外的降解半衰期為20～35 min，在體內(nèi)能被血液中的淀粉酶逐漸降解，用于動脈血管的短暫栓塞?？ㄣK聯(lián)合Spherex?微球?qū)ν酶蝿用}進(jìn)行栓塞的結(jié)果表明，淀粉微球可顯著增加化療藥物在腫瘤組織中的濃度，并降低它對正常組織的毒性。Shitara等對20個患者肝動脈內(nèi)灌注絲裂霉素C并用淀粉微球進(jìn)行栓塞，每周重復(fù)栓塞1次，治療不可切除的肝膽管型肝癌，其療效（54.5%）明顯高于單獨使用絲裂霉素組（20%），雖然同樣伴有上腹疼痛和十二指腸潰瘍的副作用，但是骨髓抑制副作用明顯降低。

研究表明淀粉微球與化療藥物組與單獨使用化療藥物組相比，并不能提高患者生存期[8]。de Luis等[12]將化療藥物聯(lián)合淀粉微球組加入碘油來共同栓塞肝動脈，結(jié)果表明加入碘油后相比淀粉微球單獨栓塞組生存期顯著提高。

2.2 白蛋白微球

白蛋白微球具有性質(zhì)穩(wěn)定，無毒，低抗原性，良好的生物相容性，降解產(chǎn)物無毒，易放射性標(biāo)記的優(yōu)點，通常用人血清白蛋白和牛血清白蛋白來制備微球。白蛋白微球最初用于動物及人的肺部掃描和循環(huán)系統(tǒng)研究，自1974年首次作為抗癌藥物載體以來，相繼用作診斷試劑及靶向給藥、化學(xué)栓塞治療的載體。

載藥白蛋白微球主要用于頭頸部腫瘤的栓塞治療。早期熊國軍等采用頸外動脈分支注射順鉑和5-Fu白蛋白微球治療晚期頭頸部腫瘤共10例，效果顯著：1例腫塊完全消退，9例腫塊部分消退，有4例隨后施行了根治性手術(shù)。高慶紅等采用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備平陽霉素白蛋白微球，與熱變性法制得的白蛋白微球相比緩釋藥物效果更明顯，體外釋藥長達(dá)10 d，對兔耳中央動脈進(jìn)行栓塞后，與化學(xué)灌注平陽霉素組相比，Cmax 降低40%，藥物半衰期延長1.86倍。平陽霉素-白蛋白微球可作為血管畸形和惡性腫瘤局部化療的候選藥物[10]。

2.3 明膠微球

明膠微球于1987年由Tabata首次制備應(yīng)用于藥物運載系統(tǒng)，具有良好的生物相容性。根據(jù)制備方法的不同，明膠微球分為A型和B型兩種，可根據(jù)藥物對酸堿度的要求選用A型或B型微球。

明膠微球可包裹多種化療藥物，主要用于肝癌的栓塞治療。Lencioni等[11]制備了粒徑為50～100μm的順鉑明膠微球，對9例轉(zhuǎn)移性肝癌患者行TACE治療，有兩例患者的腫瘤完全消失，腫瘤應(yīng)答率達(dá)到33.3%，腫瘤直徑平均減小了32%，未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，表明順鉑-明膠微球在治療轉(zhuǎn)移性肝癌的效果比較理想。Stampfl等證明明膠中的-COOH能與順鉑的-NH3發(fā)生共價結(jié)合，通過明膠微球自身的逐漸降解達(dá)到緩釋順鉑的效果。可將順鉑-明膠微球與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用。在日本，明膠微球已經(jīng)開始取代明膠海綿應(yīng)用于臨床。

2.4 殼聚糖及其衍生物微球

殼聚糖具有良好的生物相容性和生物粘附性，被廣泛用作藥物載體。從20世紀(jì)90年代以來，殼聚糖在栓塞治療中的研究成為該領(lǐng)域的熱點。

Grosso等[12-13]報道了用國內(nèi)首次合成的順鉑殼聚糖微球進(jìn)行犬肝動脈栓塞，結(jié)果表明順鉑殼聚糖微球引起被栓塞動脈末梢分支減少，動物肝和患者肝癌組織出血和壞死，患者對微球的耐受性良好。

殼聚糖分子上的氨基和羥基具有較強(qiáng)的化學(xué)活性，可與多種基團(tuán)反應(yīng)形成多種殼聚糖衍生物，拓寬了殼聚糖的應(yīng)用范圍[14-15]。王立強(qiáng)等在合成殼聚糖巰基醋酸偶合物的基礎(chǔ)上合成另一功能性高分子材料磺酸基巰基殼聚糖，利用巰基殼聚糖微球加載血管生成抑制劑Kallistatin，磺酸基巰基殼聚糖加載經(jīng)典化療藥物阿霉素。微球中的巰基使得微球與血管壁之間形成二硫鍵，既牢固地粘附于血管壁，又彼此緊密粘連，避免了由于動脈血沖擊和渦流而導(dǎo)致的微球脫離，進(jìn)而既減少了由于微球脫離導(dǎo)致異位栓塞的危險，同時，由于磺酸基團(tuán)的負(fù)電性，與帶正電荷的阿霉素具有靜電引力效應(yīng)，可以以離子交換形式實現(xiàn)加載藥物并在血液中達(dá)到穩(wěn)定的緩釋效果，用兩種微球共同栓塞，達(dá)到栓塞，化療，抗血管生成的三重效果。殼聚糖在稀酸中才能溶解，因此不適用于酸不穩(wěn)定的藥物，可通過對殼聚糖結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾來增加它的水溶性。

3 結(jié)語

栓塞微球目前的研究重點主要是藥物洗脫微球和X射線可視性微球，需要具備理想的栓塞劑，嚴(yán)格的適應(yīng)證，熟練的導(dǎo)管操作技術(shù)這3個基本要素才能成功的在臨床上應(yīng)用TACE技術(shù)，尤其是栓塞劑的性能和應(yīng)用使成功的關(guān)鍵與核心。臨床上限制微球技術(shù)的發(fā)展有很多因素，如制備困難、載藥量低、安全性差、其混懸劑穩(wěn)定性差，難以制成方便于臨床給藥的劑型；還受制于有其自身的一些物理化學(xué)特性如彈性大易變性導(dǎo)致堵管，X線不透性，副作用大等。通過不斷改進(jìn)微球制備工藝和尋找更優(yōu)的制備材料，經(jīng)過動物和人體實驗的反復(fù)驗證，最終獲得符合臨床使用標(biāo)準(zhǔn)的栓塞微球。另外不同患者對栓塞微球的耐受性也不一樣，因此栓塞微球最終也應(yīng)該實現(xiàn)個體化治療。

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