環(huán)孢素致雙上肢疼痛及AFU升高

段丹丹，李建華（武警河南總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450052）

1 臨床資料

患者，男性，22歲，2012年2月6日以雙下肢腫脹、尿量減少10 d、膝關(guān)節(jié)疼痛入院，診斷為復(fù)發(fā)型腎病綜合征。既往曾患腎病綜合征，雙膝股骨頭壞死。無(wú)外傷史、手術(shù)史、輸血、食物、藥物過(guò)敏史。查體：T 36.2 ℃，P 78次·min-1，R 19次·min-1，BP 120/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。小便常規(guī)：蛋白（+++）；腎功能：Cr 95 μmol·L-1；Urea 2.45 mmol·L-1；UA 286 μmol·L-1，24 h尿蛋白4292 mg。肝功能：ALT 12 IU·L-1，AST 18 IU·L-1，GGT 11 IU·L-1，TBIL 6.4 μmol·L-1，AFU 23 U ·L-1，TP 46.6 g ·L-1，ALB 26.7 g·L-1；血脂：CHO 6.3 mmol·L-1，TG 3.09 mmol·L-1，LDL 3.95 mmol·L-1，APOB 1.47 g·L-1；血凝：PT 42 mm·h-1，APTT 38.1 s；CK 54 U·L-1，LDH-L 127 U·L-1，HBDH 122 U·L-1。入院后，給予阿托伐他汀鈣每晚10 mg，疏血通注射液6 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜滴，碳酸鈣D3咀嚼片每次2片，tid。2012年2月10日，考慮到患者雙膝股骨頭壞死，給予環(huán)孢素每次150 mg，bid，余用藥方案不變。用藥1 h后，患者訴雙上肢疼痛，囑其繼續(xù)觀察，未給予處理；14 h后患者訴疼痛影響到睡眠。2月11日上午，患者訴上肢疼痛癥狀消失?？紤]到環(huán)孢素可能增加HMG-CoA-R抑制藥的毒性反應(yīng)，包括肝酶升高、肌病和橫紋肌溶解等，復(fù)查肌酶：CK 55 U·L-1，LDH-L 119 U·L-1，HBDH 132 U·L-1。調(diào)整用藥方案：停用阿托伐他汀鈣片，給予非諾貝特每次0.1 g，bid；碳酸鈣D3咀嚼片每次2片，bid。2月15日復(fù)查肝功：ALT 12 IU·L-1，AST 18 IU·L-1，GGT 11 IU·L-1，TBIL 4.8 μmol·L-1，AFU 364 U·L-1，TP 48.9 g·L-1，ALB 27.7 g·L-1。鑒于AFU異常升高，2月16日查甲胎蛋白（AFP）4.0 ng·mL-1，環(huán)孢素血藥濃度194 ng·mL-1，小便常規(guī)：蛋白（+）。調(diào)整環(huán)孢素劑量至每次100 mg，bid，停用其他藥物。2月27日查AFU 330 U·L-1，AFP 4.0 ng·mL-1，環(huán)孢素血藥濃度121 ng·mL-1。行上腹部CT平掃加增強(qiáng)，未見(jiàn)明顯異常。3月4日小便常規(guī)：蛋白（-），TP 62 g·L-1，ALB 36 g·L-1。3月14日患者要求出院，囑其環(huán)孢素維持治療6個(gè)月后開(kāi)始減量，并定期進(jìn)行CT掃描和肝腎功能復(fù)查。

2 討論

患者入院時(shí)AFU在正常范圍內(nèi)，應(yīng)用環(huán)孢素5 d后AFU異常升高8倍，調(diào)整環(huán)孢素劑量，停用其他藥物。10 d后，AFU仍居高不下。因此，判斷AFU異常與環(huán)孢素應(yīng)用之間存在因果關(guān)系。另外，患者應(yīng)用阿托伐他汀鈣片3 d均未出現(xiàn)肌肉不適癥狀，僅在應(yīng)用環(huán)孢素1 h后即出現(xiàn)雙上肢進(jìn)行性加重疼痛現(xiàn)象，且24 h后癥狀消失。在隨后的肌酶檢查中各項(xiàng)指標(biāo)均正常，因此，可以排除阿托伐他汀鈣單獨(dú)導(dǎo)致的雙上肢疼痛癥狀。繼續(xù)聯(lián)合應(yīng)用數(shù)日后肌肉癥狀消失，肌酶正常，排除環(huán)孢素和阿托伐他汀鈣間的相互作用。凌春燕等[1]報(bào)道一例腎移植患者服用環(huán)孢素后致雙手顫動(dòng)，停藥24 h后癥狀消失，再次服藥后又激發(fā)手顫現(xiàn)象，并于停藥后癥狀再次消失。本例患者服藥1 h后出現(xiàn)雙上肢疼痛，繼續(xù)服藥24 h后疼痛消失，與上述不良反應(yīng)的發(fā)作和消失時(shí)間一致，但反應(yīng)不同。綜合判斷，該例患者的雙上肢疼痛為環(huán)孢素所致。首次接受環(huán)孢素后，T細(xì)胞免疫抑制以及與此相關(guān)的一系列免疫反應(yīng)導(dǎo)致的類(lèi)似神經(jīng)肌肉炎癥所致的疼痛類(lèi)似，表現(xiàn)可因個(gè)體不同而導(dǎo)致疼痛輕重和部位不同。

環(huán)孢素A是含有11個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽，臨床用于實(shí)體器官移植和其他藥物無(wú)效的難治性自身免疫性疾病。通過(guò)選擇性抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化和增殖，減輕細(xì)胞因子對(duì)腎小球基底膜上電荷的作用，促使足突重建從而減少蛋白尿[2]。環(huán)孢素引起的不良反應(yīng)可出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等，呈劑量依賴性。肌肉骨骼系統(tǒng)常見(jiàn)肌肉痙攣、肌痛，罕見(jiàn)肌無(wú)力、肌病，還可見(jiàn)關(guān)節(jié)痛。

有研究[3]發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A應(yīng)用時(shí)CHO應(yīng)低于6.5 mmol·L-1，若高于7.8 mmol·L-1，環(huán)孢素A很難達(dá)到有效組織濃度，因此，建議給予阿托伐他汀鈣降脂治療。阿托伐他汀鈣可引起肌病癥狀（肌痛、關(guān)節(jié)痛或乏力），肌酸激酶（CK）不增高；肌炎：有肌病癥狀且CK增高；橫紋肌溶解癥：有肌病癥狀且CK顯著增高（高于正常值上限10倍）等[4]。而環(huán)孢素可以抑制他汀類(lèi)藥物的首過(guò)代謝和全身代謝清除，增加其藥物濃度的同時(shí)也增加其不良反應(yīng)，尤其是肌肉毒性，因此，建議臨床在治療以TG升高為主的高脂血合并環(huán)孢素應(yīng)用的情況下，改用貝特類(lèi)藥品；以CHO升高為主者，應(yīng)用他汀類(lèi)治療時(shí)，應(yīng)減少他汀類(lèi)藥品的劑量，并盡量縮短療程，同時(shí)觀察患者肌肉癥狀并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肌酶。

AFU是一種溶酶體酸性水解酶，廣泛存在于人體各種組織細(xì)胞溶酶體和體液中，其生理功能是參與含巖藻基的各種糖脂和糖蛋白以及黏多糖等大分子物質(zhì)的分解代謝，肝腎含量最高。AFU異常升高的機(jī)制目前尚不清楚，分析原因可能是環(huán)孢素主要在肝臟代謝，而肝臟是糖元和脂質(zhì)代謝的主要場(chǎng)所，其免疫抑制作用和其致肝酶異常作用等導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，造成AFU異常。器官移植后患者長(zhǎng)期服用環(huán)孢素A等免疫抑制劑，可以降低人體的免疫功能，同時(shí)增加對(duì)肝臟的慢性損害，加大肝癌的發(fā)病率[5]。但是在如腎病綜合癥等免疫疾病的治療中是否能引起癌癥尚未有報(bào)道。李小月等[6]報(bào)道AFU聯(lián)合AFP檢測(cè)腫瘤的敏感性和準(zhǔn)確性比單項(xiàng)檢測(cè)更高。AFU升高常表達(dá)于肝癌早期，且與AFP表達(dá)水平?jīng)]有相關(guān)性，為排除腫瘤的可能，醫(yī)師建議患者進(jìn)行影像檢查，給予上腹部平掃加增強(qiáng)，未見(jiàn)明顯異常。

[1] 凌春燕，葛衛(wèi)紅. 環(huán)孢素A 致手顫[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志，2002，6：411.

[2] 周巧玲，游運(yùn)輝，楊敬華，等. 環(huán)孢素A對(duì)難治性狼瘡性腎炎的治療作用[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2001，11（4）：52-53.

[3] 《環(huán)孢素A在腎內(nèi)科的應(yīng)用》專(zhuān)家協(xié)作組. 環(huán)孢素A治療腎小球疾病的應(yīng)用共識(shí)[J]. 中華腎臟病雜志，2005，21（9）：556-557.

[4] 陳雪梅. 阿托伐他汀不良反應(yīng)及合理應(yīng)用[J]. 臨床合理用藥雜志，2012，5（1C）：32-33.

[5] 張寶珍. 腎移植術(shù)后肝癌2例[J]. 透析與人工器官，2002，13（4）：4-5.

[6] 李小月，李宗光，沈繼龍. 血清α-L-巖藻糖苷酶和甲胎蛋白在原發(fā)性肝癌中的臨床應(yīng)用[J]. 安徽醫(yī)學(xué)，2011，32（7）：924-925.