1例多囊肝多囊腎合并腦出血患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

石秀錦，魏國義（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥劑科，北京 100029）

多囊肝的發(fā)病率為1.26% ～ 1.74%，其中，有半數(shù)合并多囊腎；而多囊腎的發(fā)病率為1/5000 ～ 1/1000，約1/3合并多囊肝[1]。多囊肝多囊腎為常染色體顯性遺傳病，患者腦血管壁彈力層發(fā)育不全，常伴有腦動脈瘤。多囊腎患者伴發(fā)腦動脈瘤的比例高達(dá)10% ～36%。腦動脈瘤引起腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血是最常見的并發(fā)癥。多囊肝多囊腎引起高血壓的發(fā)生率為50% ～ 75%，有報道可達(dá)90%，其發(fā)病機(jī)制可能為多囊腎的囊腫壓迫鄰近腎血管，引起交感神經(jīng)興奮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活。在腎衰發(fā)生前，約60%的患者可出現(xiàn)高血壓，高血壓伴發(fā)的腦小動脈病變在血壓驟升時破裂可導(dǎo)致腦出血[2]。這類患者再次發(fā)生出血的幾率比普通人高。本文主要報道臨床藥師對1例多囊肝多囊腎合并腦出血患者開展的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，總結(jié)臨床藥師下臨床參與抗感染、腎性高血壓藥物選擇及不良反應(yīng)監(jiān)測的經(jīng)驗(yàn)。

1 病例概況

患者，男性，76歲，主因突發(fā)意識不清，右側(cè)肢體無力4月余，于2010年12月31日以腦出血收住入院?；颊呒韧w質(zhì)差。14年前曾患腦梗死，遺留輕微言語笨拙，左側(cè)肢體力弱；5年前患腦出血，遺留左側(cè)肢體活動不利，但日常生活可勉強(qiáng)自理，可行走約40 ～50 m，同年診斷高血壓病，未規(guī)律服藥，BP最高可達(dá)170/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）?；颊?月余前于日?；顒又袩o明顯誘因出現(xiàn)意識不清，呼之可睜眼，不能言語，右側(cè)肢體明顯無力，伴嘔吐2次，非噴射狀，嘔吐物為胃內(nèi)容物，未見咖啡色樣物質(zhì)，急診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查頭顱CT示左側(cè)基底節(jié)區(qū)及放射冠區(qū)急性出血，明確診斷為腦出血，予脫水，降顱壓，抗炎治療，病情仍進(jìn)行性加重，強(qiáng)烈刺激可勉強(qiáng)睜眼，右側(cè)肢體無任何活動，經(jīng)過治療病情逐漸穩(wěn)定。

入院查體：T 37.3 ℃，P 110次·min-1，R 20次·min-1，BP 140/80 mm Hg，被動體位，嗜睡，偶爾呼之可應(yīng)，言語不能，鼻飼，平車推入病房，查體不合作。雙肺可聞及痰鳴音。叩診心界正常。心律齊，肝膽區(qū)無叩痛，脾區(qū)無叩痛。移動性濁音陰性。四肢及頭面部感覺查體無法配合。肌力檢查不合作，右側(cè)肌張力增高，AshworthⅠ+級，左側(cè)肌張力低，雙下肢無水腫，四肢肌肉萎縮。腹壁反射減弱，四肢腱反射正常。

入院診斷：腦出血；高血壓病3級（極高危）；營養(yǎng)不良；低蛋白血癥；肺部感染；腦梗死；貧血；骨質(zhì)疏松；肝囊腫；腎囊腫。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后給予抗感染、降壓及營養(yǎng)支持等綜合治療。加強(qiáng)良肢位擺放，預(yù)防下肢靜脈血栓、關(guān)節(jié)攣縮等并發(fā)癥?；颊哂稍和鈳礞i骨下靜脈置管，因肺部感染等情況，需要輸液治療，繼續(xù)予封管、小換藥等護(hù)理。肺部感染控制先后采用頭孢吡肟、夫西地酸鈉、萬古霉素、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉；降壓藥物先后給予卡托普利、替米沙坦、硝普鈉、福辛普利鈉、苯磺酸氨氯地平；采用倍他樂克控制心率；口服佐匹克隆治療失眠；復(fù)方氨基酸及脂肪乳補(bǔ)充能量及營養(yǎng)。經(jīng)過積極治療，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：肺部感染的藥物選擇及個體化用藥

患者入院時咳嗽、咳痰明顯，血常規(guī)示白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞均明顯增高，肺部感染明確，需抗感染治療。醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢吡肟。用藥5 d后，患者血象雖有所下降但仍高，肺部感染無明顯好轉(zhuǎn)，遂停用；同時，痰培養(yǎng)回報耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及鮑曼不動桿菌。

根據(jù)藥敏結(jié)果，MRSA對萬古霉素和夫西地酸鈉敏感。由于該患者高齡，感染較重，且腎功能呈進(jìn)行性下降，建議萬古霉素和夫西地酸鈉（500 mg，q 8 h靜脈滴注）聯(lián)合用藥。因夫西地酸鈉對葡萄球菌，包括對青霉素、甲氧西林和其他抗菌藥物耐藥的菌株均高度敏感，且該藥在肝臟代謝，主要由膽汁排出，幾乎不經(jīng)腎臟排泄。夫西地酸鈉毒性極低，與臨床使用的其他抗菌藥物之間無交叉過敏性，對因嚴(yán)重或深部感染而需長時間用藥時，該藥與其他抗葡萄球菌藥物聯(lián)用可以減少耐藥性的產(chǎn)生。夫西地酸鈉與萬古霉素聯(lián)合使用，可獲得相加或協(xié)同作用[3]。另外，根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算該患者的內(nèi)生肌酐清除率為32.6 mL·min-1，遂建議萬古霉素500 mg，qd用藥，同時進(jìn)行水化治療。由于萬古霉素在老年患者體內(nèi)尤其是腎功能不全患者體內(nèi)變異較大，建議靜脈滴注萬古霉素后第四天采血，測定萬古霉素的峰、谷濃度，結(jié)果測得萬古霉素峰濃度16.53 mg·L-1，谷濃度15.32 mg·L-1，谷濃度高，峰濃度低，根據(jù)參考資料[4]，建議總劑量不變，增加給藥間隔，遂將萬古霉素的用量調(diào)整為1 g，qod，3 d后再次監(jiān)測血藥濃度，萬古霉素峰谷濃度均在有效范圍內(nèi)。

此外，痰培養(yǎng)回報除MRSA外，還有鮑曼不動桿菌，屬條件致病菌，廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境中，在G-非發(fā)酵菌中的臨床分離率僅次于銅綠假單胞菌，該菌具有多重耐藥性，而且對多種抗菌藥物具有天然耐藥性。相對而言，其對碳青霉烯類和含有酶抑制劑舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性較低，但藥敏回報為全耐藥，對美羅培南、亞胺培南耐藥。由于患者肺部感染較重，不排除該菌為致病菌，建議加用注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉（1∶1），根據(jù)患者腎功能情況建議給予1 g，q 12 h的給藥方案。經(jīng)過積極治療，患者肺部感染明顯好轉(zhuǎn)。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：腎性高血壓藥物選擇

該患者多囊腎，且以血尿?yàn)橹鳎紤]為遺傳性腎病，患者的高血壓為慢性腎臟病理過程導(dǎo)致的腎性高血壓，血壓一直較高，波動在160 ～ 190/100 ～ 110 mm Hg，考慮患者已長期服用卡托普利聯(lián)合替米沙坦，血壓仍不穩(wěn)定，且目前無法正常服藥，故醫(yī)囑于1月11日給予硝普鈉靜脈泵入，根據(jù)血壓情況調(diào)整泵速為4.5 mL·h-1，血壓可基本控制在130 ～ 140/90 ～ 100 mm Hg。由于硝普鈉本身極不穩(wěn)定，且具有光敏作用，見光易分解，所以臨床藥師在藥學(xué)查房時主動同護(hù)士交流有關(guān)硝普鈉使用時的注意事項(xiàng)，如該藥只能使用5%的葡萄糖注射液溶解稀釋，應(yīng)用前需新鮮配制，輸液瓶需避光，應(yīng)用黑紙或黑布遮光，若輸液超過4 h需重新配制等藥物使用環(huán)節(jié)的問題，確保藥物的有效性和安全性。因該患者高齡且腎功能不全，使用硝普鈉療程超過72 h會因硫氰酸鹽代謝物消除減慢致蓄積，有中毒可能[5]，故在用硝普鈉第6天時，藥師建議停用硝普鈉，使用福辛普利鈉聯(lián)合呋塞米及苯磺酸氨氯地平控制血壓。通過逐漸增加藥物劑量，血壓可基本控制在130 ～ 140/90 ～ 100 mm Hg。

對于沒有禁忌證的患者，ACEI/ARB類藥物是治療腎性高血壓的首選[6]。由于該患者腎功能不全，故選擇了ACEI藥物中從膽汁排泄比例最大的福辛普利鈉，但對于腎囊腫這類腎實(shí)質(zhì)高血壓往往存在頑固性高血壓，常常需聯(lián)合用藥治療，鈣通道阻滯劑（CCB）及β受體阻滯劑可選擇配伍。循證醫(yī)學(xué)顯示，無論是腎臟病合并高血壓，還是高血壓合并腎損害，單用ACEI或ARB均有益處，但聯(lián)合應(yīng)用ACEI及ARB治療要慎重，2008年的ONTARGET研究[7]發(fā)現(xiàn)，ACEI與ARB聯(lián)合治療，雖然比單用ACEI或ARB血壓下降更低或尿蛋白下降更快，但不良事件發(fā)生明顯增加，主要是更多的腎功能損害，故在使用ACEI與ARB聯(lián)合用藥時，必須嚴(yán)密監(jiān)測血肌酐及血鉀。CCB類特別是長效的CCB有良好的降壓作用，且對腎功能影響較小。

2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：水電解質(zhì)水平監(jiān)測

該患者入院時急查快速生化示血鉀3.2 mmol·L-1，予補(bǔ)液組加入氯化鉀治療。入院后給予卡托普利等降壓，由于用ACEI治療時，對腎功能不全、合用補(bǔ)鉀劑或含鉀鹽制劑的患者均有發(fā)展為高鉀血癥的危險，對于該類患者電解質(zhì)水平的監(jiān)護(hù)非常重要[8]。入院第九天，腎功回報示血鉀9.0 mmol·L-1，經(jīng)查看腎功抽血時間為1月6日，檢驗(yàn)時間為1月8日，考慮可能為血液存放時間過長，紅細(xì)胞大量破壞導(dǎo)致鉀大量釋放入血所致，考慮本次檢查結(jié)果可能不準(zhǔn)確。隨即復(fù)查電解質(zhì)示血鉀5.4 mmol·L-1，遂停補(bǔ)鉀組液體。之后為了降壓達(dá)標(biāo)，改為福辛普利鈉聯(lián)合呋塞米等降壓，由于長期使用呋塞米易出現(xiàn)低鉀血癥，與ACEI合用應(yīng)該密切監(jiān)測電解質(zhì)尤其血鉀的水平，通過適時調(diào)整補(bǔ)鉀的劑量，患者的血鉀水平一直控制在正常范圍內(nèi)。

2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：老年患者的腸外營養(yǎng)支持

患者入院后由于營養(yǎng)不良，即給予腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF）1000 mL，qd，輔以復(fù)方氨基酸（9AA）500 mL及20%中/長鏈脂肪乳500 mL補(bǔ)充能量及營養(yǎng)。1個月后，患者直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）及總膽汁酸（TBA）均升高，分別由11.5 μmol·L-1、4.1 μmol·L-1及8.3 μmol·L-1升至121.3 μmol·L-1、90.9 μmol·L-1及17.8 μmol·L-1，甘油三酯（TG）由1.06 mmol·L-1升高至9.68 mmol·L-1，而ALT和AST均在正常范圍內(nèi)，經(jīng)分析考慮可能是由脂肪乳引起的脂肪超載綜合征，遂建議停用脂肪乳靜脈滴注，改用10%葡萄糖注射液500 mL，5%葡萄糖注射液250 mL供給能量?；颊咄Ｓ弥救閯┖?，復(fù)查DBIL、IBIL、TBA及TG各項(xiàng)指標(biāo)均逐漸下降，一個多月后各項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)至正常水平。脂肪超載綜合征為脂肪廓清能力下降所致，可有嗜睡、發(fā)熱、呼吸急促、心率加快、血壓升高或降低、PLT水平降低、貧血、高脂血癥、肝功能異常及昏迷等臨床表現(xiàn)[9-10]。停止輸注脂肪乳劑后，上述癥狀多可消退。其發(fā)生原因與脂肪乳應(yīng)用劑量過大、時間過長、血中脂肪清除不良有關(guān)。為防止高脂血癥，每天脂肪乳劑總量輸注時間應(yīng)在16 h以上，宜另建液路緩慢滴注。分析本例發(fā)生脂肪超載綜合征的原因可能是由于未按使用說明書提示進(jìn)行各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測，且在TG＞ 3 mmol·L-1時仍繼續(xù)應(yīng)用脂肪乳，造成患者DBIL、IBIL、TBA及TG不斷升高。高齡患者由于對藥物的代謝及排泄能力有所減弱，更容易在輸注脂肪乳劑后出現(xiàn)不良反應(yīng)。對于必須應(yīng)用脂肪乳劑提供長期腸外營養(yǎng)支持的患者，應(yīng)密切注意其脂肪廓清能力及肝功能，每周監(jiān)測其血常規(guī)、血沉及TG等指標(biāo)；對于有嚴(yán)重急性肝損害及代謝紊亂，特別是脂肪代謝紊亂（如嚴(yán)重高脂血癥）的患者應(yīng)禁用脂肪乳劑[11]。

2.5 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)5：藥物配伍的監(jiān)測

本例患者由于輸注藥物較多，多數(shù)藥物通過鎖骨下靜脈置管給予，而夫西地酸鈉、硝普鈉及脂肪乳都需要低速或持續(xù)輸注。硝普鈉性質(zhì)極不穩(wěn)定，不能與其他藥物配伍，夫西地酸鈉也不能同很多藥物配伍。此外，在鎖骨下靜脈置管時要注意，不適當(dāng)?shù)慕o藥和沖管過程，會導(dǎo)致腔管pH值突然變化，產(chǎn)生藥物沉淀[12]。如導(dǎo)管中注入呈酸性的萬古霉素，而未用0.9%氯化鈉注射液沖洗，又注入堿性藥物，如呋塞米等，二者就會發(fā)生作用產(chǎn)生沉淀物。另外，在進(jìn)行藥物治療前或封管前需用0.9%氯化鈉注射液沖洗導(dǎo)管，否則藥物可能會與肝素發(fā)生作用而沉淀，如丁胺卡那、地西泮及阿霉素等藥物與肝素存在配伍禁忌，應(yīng)用時應(yīng)注意。

3 討論

多囊腎多囊肝是一種潛在進(jìn)行性疾病，其起病隱襲，早期無明顯臨床表現(xiàn)，患者常由于并發(fā)癥而就診，如高血壓、腦血管意外，該病尚無有效的治療方法，預(yù)防及治療并發(fā)癥是其關(guān)鍵。該病例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要體現(xiàn)在根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)選擇合適的藥物（如本例患者腎功能不全，選擇從肝臟代謝的夫西地酸鈉及肝腎雙通道排泄的福辛普利鈉），通過治療藥物監(jiān)測實(shí)現(xiàn)個體化給藥，監(jiān)測藥物不良反應(yīng)并進(jìn)一步分析挖掘其原因及如何避免藥物的相互作用等方面。

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