瘢痕疙瘩的治療進(jìn)展

王琨，劉剛

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

瘢痕疙瘩是指皮膚創(chuàng)傷后結(jié)締組織過度增生和透明性變而形成的超出原損害范圍的皮膚良性腫瘤[1]。有明顯的家族遺傳性，同家族中可有多人患有瘢痕疙瘩，有學(xué)者認(rèn)為是常染色體的顯性遺傳[2]。近年來的研究表明，瘢痕疙瘩是由成纖維細(xì)胞所致的膠原過量合成和沉積所產(chǎn)生。任何有效的非外科手術(shù)治療和預(yù)防瘢痕，必須針對抑制成纖維細(xì)胞的生長，抑制由成纖維細(xì)胞所致的膠原合成和沉淀以及增加由膠原酶所致的膠原降解[3]。為便于了解瘢痕疙瘩的研究現(xiàn)狀，擬從部分收集到的文獻(xiàn)中作一簡要歸納。

1 手術(shù)切除聯(lián)合其他治療

手術(shù)切除能給患者心理或生理上以安慰，也為其他后續(xù)治療創(chuàng)造條件。外科手術(shù)切除瘢痕疙瘩后需通過一些修復(fù)重建技術(shù)關(guān)閉切口或者直接關(guān)閉切口，一般常采用皮下或者皮內(nèi)分層縫合方法來關(guān)閉切口，縫線需盡早的給予拆除以防止出現(xiàn)縫線反應(yīng)。縫線時一般給予單股絲線來減少局部的炎性反應(yīng)發(fā)生率，若出現(xiàn)瘢痕疙瘩切除后切口不能給予直接縫合時，則需利用鄰接皮瓣或自體皮膚移植覆蓋創(chuàng)面。

1.1 手術(shù)切除結(jié)合放射治療 單純手術(shù)治療復(fù)發(fā)率達(dá)50%以上。術(shù)后放射治療是目前最有效的手段，放射治療可抑制血管再生和早期傷口愈合中的幼稚成纖維細(xì)胞，降低膠原的產(chǎn)生，抑制瘢痕形成[4]。千伏X線、β電子線和近距離照射是臨床常用的放療技術(shù)。張國軍等[5]報道于瘢痕疙瘩切除術(shù)后24 h內(nèi)采用6 Mev電子線治療150例患者，1次/d,連續(xù)5次1療程,取得很好療效。因術(shù)后3 d內(nèi)傷口的膠原纖維形成處于相對活躍狀態(tài)，故前3 d每次應(yīng)用劑量稍大,以后遞減。

1.2 手術(shù)切除結(jié)合核素敷貼治療 一般在傷口初愈后5～7d開始敷貼治療。治療方法使用的90sr-90Y敷貼器（由中國原子能科學(xué)研究院同位素研究所生產(chǎn)），照射野2.0 cm×2.0 cm，活度2.2 GBq，吸收劑量的大小和方法采取個體量化原則，即根據(jù)病變范圍大、硬、厚、癢、年齡大、病程長者亦用偏大的吸收劑量，反之用偏小吸收劑量，面部、肢端等處亦適用偏小劑量[6]。治療時用橡皮保護(hù)好病變周圍正常皮膚，治療間隔和治療結(jié)束后半個月內(nèi)，在治療部位涂少許植物油每日2次，以減輕皮膚放射反應(yīng)，如在治療過程中出現(xiàn)皮膚紅斑或明顯燒灼感，應(yīng)適當(dāng)減少劑量。其治療機(jī)制90sr-90Y在衰變過程中發(fā)出β射線，照射病變部位后，可引起微血管發(fā)生萎縮、閉塞等退行性改變，還能使細(xì)胞分裂速度變慢，從而達(dá)到治療目的。β射線與γ射線和中子治療相比，由于電離密度大，在生物組織內(nèi)的射程短，故適宜于體表部位的直接照射治療，且不會對深度組織和臨近臟器造成輻射損傷。

以上方法均較安全，可靠，無痛苦。但各有一定的特點，放射性核素貼敷治療療程長，有一定的并發(fā)癥，但是比較經(jīng)濟(jì)；電子線治療療程短，幾乎沒有什么并發(fā)癥，但是治療費用較昂貴[7]。我們在臨床實踐中，應(yīng)根據(jù)患者的不同情況,靈活應(yīng)用。

2 物理治療

2.1 放射治療 放射治療常用于輔助外科手術(shù)術(shù)后治療，能很好的防止切除瘢痕疙瘩術(shù)后的復(fù)發(fā)，具體內(nèi)容前章已述。

2.2 冷凍治療 冷凍治療是運用冷凍劑使得局部細(xì)胞及血液微循環(huán)得到破壞，從而造成組織缺氧、壞死及脫落，來達(dá)到祛除瘢痕的作用[8]。冷凍治療一般適用于治療面積較小且病程短的患者，常需10個療程以上才能見效，使瘢痕疙瘩萎縮。常見的不良反應(yīng)主要有傷口愈合緩慢、色素脫失，色素沉著，水腫，疼痛，感覺遲鈍，皮膚萎縮，粟粒疹的形成等。所以冷凍治療不是臨床上的一線療法。

2.3 激光治療 瘢痕的激光治療機(jī)制根據(jù)目前研究的進(jìn)展，有如下幾個方面：損傷與抑制瘢痕組織內(nèi)血管，抑制纖維組織生成和過度增生，促進(jìn)瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞增生、膠原組織再生與重建，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前臨床上治療瘢痕的激光有很多種，從早期CO2激光到以后的脈沖染料激光、超脈沖連續(xù)波CO2掃描激光、高能CO2激光等。近年來隨著激光設(shè)備的發(fā)展，新型點陣激光即像素（束）激光應(yīng)用于臨床后，在激光治療瘢痕領(lǐng)域獲得了極力推崇，目前有非剝脫性點陣激光，如：Nd：YAG 點陣激光（1320nm、1440nm）、Er：Glass點陣激光（1540nm、1550nm）等；剝脫性點陣激光，如：Er點陣激光（2 940 nm）、超脈沖 CO2點陣激光（10.6 μm）等陸續(xù)應(yīng)用于臨床[9-10]。

2.4 加壓治療 加壓治療是最早用于預(yù)防燒傷后的瘢痕增生，臨床上常用彈性織物對傷口愈合部位給予持續(xù)加壓來達(dá)到治療目的。一般用穿戴彈力織物、捆綁彈力繃帶、佩帶壓力耳環(huán)及穿加壓衣等來給予壓迫。加壓治療多用于作為耳垂瘢痕疙瘩切除術(shù)后的輔助治療，耳垂瘢痕疙瘩切除術(shù)加壓治療有效率達(dá)90%以上。陳正五等[11]在耳垂瘢痕疙瘩手術(shù)切除術(shù)后，原手術(shù)部位分點注射曲安奈德注射液，注射期間無間斷使用膠原蛋白敷貼及彈性繃帶加壓包扎。8例患者術(shù)后7 d皮膚切口均愈合、拆除縫線，切口處瘢痕不明顯。術(shù)后隨訪1年，病變?nèi)肯?，局部平軟，耳垂形狀好，瘢痕不明顯。

2.5 硅膠膜治療 硅膠膜是一種藕合二甲基硅氧烷聚合體，臨床上主要用于對瘢痕疙瘩的治療與預(yù)防。其具體作用機(jī)制目前尚不清楚，可能是因硅膠膜貼敷而使得瘢痕組織低氧,表皮水分含量增加及瘢痕組織內(nèi)溫度增加等，從而使得角質(zhì)細(xì)胞的水和狀態(tài)提高，生長激素的分泌得到改變[12]，從而造成纖維細(xì)胞功能與膠原蛋白的產(chǎn)生受到影響。在應(yīng)用硅膠膜治療時注意要將凝膠涂布到整個瘢痕周邊，且每日至少使用12 h以上，持續(xù)使用12個月。

3 藥物治療

3.1 皮質(zhì)類固醇類 該類激素皮損內(nèi)注射是最經(jīng)典治療瘢痕疙瘩的方法，由于祛炎松等短效激素，治療間隔短，患者往往不能堅持規(guī)定療程?，F(xiàn)在臨床上多采用長效激素，如復(fù)方倍他米松（得寶松）、曲安奈德、康寧克通等。具有強(qiáng)而持久的抗炎、抗過敏及免疫抑制作用，療效可靠、不良反應(yīng)小，能抑制纖維母細(xì)胞脫氧核糖核酸(deoxyribose nucleic acid,DNA)的合成，抑制結(jié)締組織過度增生，降低毛細(xì)血管壁及細(xì)胞膜的通透性，減少炎性滲出一般僅需每3～4周給藥1次，就能發(fā)揮很好的治療作用。單一治療方法對于面積較大或病程較長的頑固性瘢痕疙瘩效果欠佳,近年來不斷有臨床應(yīng)用2種以上方法聯(lián)合治療，取得良好結(jié)果。如劉元等[13]采用得寶松局部注射加Sr-90Y敷貼聯(lián)合治療患者76例，康偉明等[14]應(yīng)用低濃度5-氟尿嘧啶與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療瘢痕疙瘩，趙建華等[15]氦氖激光照射、曲安奈德局部注射聯(lián)合口服曲尼司特治療瘢痕疙瘩85例等。經(jīng)對照組對比，治療組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，效果明顯。

3.2 抗腫瘤抗生素 平陽霉素屬于抗腫瘤藥物，其能有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[16]，臨床上治療各種血管瘤，抑制瘢痕組織血液供應(yīng)，使瘢痕組織壞死液化，另外平陽霉素還能抑制膠原合成酶的活性，使膠原沉積得以控制。絲裂霉素C是烷化劑類抗腫瘤抗生素，除用于腫瘤的冶療外，還將其用于瘢痕的預(yù)防，被認(rèn)為是抗纖維化最強(qiáng)的藥物之一。瘢痕疙瘩是真皮過度纖維化疾病，將絲裂霉素C用于瘢痕疙瘩的治療，亦顯示了較好的療效，治療機(jī)制可能是：①競爭性抑制胸腺合成，抑制DNA合成、轉(zhuǎn)錄而抑制細(xì)胞的增殖。②在細(xì)胞外基質(zhì)的重塑中，增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性。③誘導(dǎo)成纖維母細(xì)胞的凋亡。④抑制成纖維母細(xì)胞的增殖將藥物由生理鹽水和2%利多卡因注射液稀釋，注射劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到抗腫瘤治療的劑量，亦無激素的免疫抑制作用,故安全可靠。

3.3 免疫調(diào)節(jié)劑

3.3.1 曲尼司特 該藥是一種過敏介質(zhì)阻滯劑，后來發(fā)現(xiàn)其尚具有抗2、3、4型變態(tài)反應(yīng)，以及抗纖維化等多種藥理作用。在瘢痕疙瘩中，成纖維細(xì)胞的膠原合成明顯高于正常人，曲尼司特可抑制膠原的脯氨?；唾嚢滨；牧u化，并抑制膠原合成的限速酶——脯氨酰羥化酶的活性，且只抑制瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞的膠原合成，而對正常的成纖維細(xì)胞則無影響。口服方便，對瘢痕皮損厚度和瘙癢及疼痛癥狀均有一定療效。本人在臨床工作中，應(yīng)用曲尼司特膠囊內(nèi)顆粒內(nèi)容物和本院自制K2霜（含0.15%地塞米松）混合外用治療小面積瘢痕疙瘩,每日2次，療程1～3個月，也取得明顯療效。

3.3.2 咪喹莫特 該藥作為一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，直接刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，活化天然殺傷細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，朗格漢斯細(xì)胞并調(diào)節(jié)局部細(xì)胞因子合成和釋放，增強(qiáng)瘢痕膠原酶活性，減少成纖維細(xì)胞的合成及引起細(xì)胞凋亡，從而起到抗纖維化抗瘢痕作用。外用5%咪喹莫特乳膏治療瘢痕疙瘩改變了與凋亡有關(guān)的基因表達(dá)。Berman等[17]在瘢痕疙瘩切除后，當(dāng)晚外用5%咪喹莫特乳膏，每晚1次，次日上午清洗傷口，治療8周，隨訪6個月以上，84.6%皮損沒有復(fù)發(fā)。

3.3.3 干擾素α-2β 該藥是一種具有抗病毒抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子。此外干擾素α-2β能抑制瘢痕的基因表達(dá)[18]。在一定濃度干擾素α-2β作用下，瘢痕疙瘩組成纖維細(xì)胞并喪失對干擾素α-2β下向調(diào)節(jié)膠原合成的反應(yīng)。干擾素α-2β可使瘢痕疙瘩組成的成纖維細(xì)胞膠原合成量減少。治療方法是每7 d向瘢痕疙瘩部位注射干擾素α-2β 150×104U/mL，10次為1個療程,藥量以瘢痕組織變白為止，也可用于切除瘢痕組織7 d后預(yù)防復(fù)發(fā)的治療。

3.3.4 薄芝糖肽 該藥是由靈芝屬薄樹芝干燥菌絲中提取的具有較高活性的糖肽類物質(zhì)?，F(xiàn)代分子生物學(xué)和免疫學(xué)研究表明，薄芝糖肽能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞合成及細(xì)胞增殖，能夠刺激成纖維細(xì)胞癌基因（c-myc）蛋白表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，可有效抑制瘢痕組織中成纖維細(xì)胞增殖，降低膠原蛋白含量，并誘導(dǎo)瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞凋亡，從而起到治療瘢痕疙瘩的作用。謝欣等[19]報道應(yīng)用薄芝糖肽皮損內(nèi)注射聯(lián)合冷凍治療瘢痕疙瘩，每隔15 d注射1次，每次為1療程，最多不超過4個療程，療效確切。

3.4 鈣離子阻滯劑 維拉帕米為一種鈣離子阻滯劑，研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的異常纖維細(xì)胞在維拉帕米的作用下，細(xì)胞數(shù)量減少，增殖受到抑制[20]。局部注射治療病理性瘢痕是一種療效較好、不良反應(yīng)小的方法，鈣通道阻滯劑有可能成為防治瘢痕增生的一條新途徑。

3.5 維A酸類藥物 異維A酸膠丸是第一代維A酸類藥物，其對于上皮細(xì)胞的增殖過程和分化功能[21]，對機(jī)體細(xì)胞免疫、體液免疫及黑素細(xì)胞功能、血管內(nèi)皮細(xì)胞均具有雙相調(diào)節(jié)作用。維A酸干擾了成纖維細(xì)胞DNA的合成，從而抑制成纖維細(xì)胞的生長與增殖，阻止了膠原增生，促使瘢痕愈合過程正常化。類維生素A也能抑制皮脂生成，而病灶處皮脂的過多合成也是形成瘢痕疙瘩的一個重要因素[22]。

3.6 重組人表皮生長因子凝膠 重組人表皮生長因子（recombinant human epidermal growth factor,rhEGF）就是利用基因重組技術(shù)制備的外源性人類表皮生長因子，其結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性與人體內(nèi)源性表皮生長因子高度一致，能促進(jìn)皮膚創(chuàng)面組織修復(fù)過程中DNA、核糖核酸（ribosenucleicacid,RNA）和羥脯氨酸合成，誘導(dǎo)分化成熟的表皮細(xì)胞逆轉(zhuǎn)化為表皮干細(xì)胞，加速創(chuàng)面肉芽組織生成和上皮細(xì)胞增殖。外用rhEGF可明顯增加創(chuàng)面羥脯氨酸含量，降低Ⅰ型/Ⅲ型膠原比例，縮短創(chuàng)面愈合時間，顯著促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合,減少瘢痕形成[23]。

3.7 肝素類藥物 肝素鈉可使瘢痕局部肝素化，抗過敏，抑制纖維母細(xì)胞增殖，增加組織的水合性，使膠原結(jié)構(gòu)變疏松，防止組織硬化；同時具有抗炎作用，可防止局部炎癥引起的激惹反應(yīng)，減輕痛癢癥狀。喜療妥霜的有效成分是由動物臟器提取而得的類肝素，化學(xué)成分為多糖肝磷酯，能溶解結(jié)締組織中的纖維素，保持瘢痕組織中的水分?？等鸨Ｄz為水溶性無油水凝膠軟膏基質(zhì)，內(nèi)含蔥頭浸液、肝素鈉及尿囊素，具有抗纖維母細(xì)胞增生、抗炎癥和軟化瘢痕組織的作用。這兩種藥物均為進(jìn)口制劑,目前在臨床應(yīng)用較為普遍,配合其他方法聯(lián)合應(yīng)用較單一應(yīng)用效果好,已在業(yè)界取得共識。報道較多，如徐小梅等[24]采用喜療妥霜超聲波透入治療瘢痕,喜療妥霜超聲藥透組治愈顯效率明顯高于超聲波治療組。

3.8 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，瘢痕疙瘩屬創(chuàng)傷愈合過程的一種病理反應(yīng)，主要是因為素有濕毒內(nèi)蘊或肺胃濕熱，復(fù)有金刃、火毒和毒蟲外傷，傷及肌膚，氣滯血瘀，瘢痕增生，日久而成瘢痕疙瘩；或外傷、外邪侵襲，營衛(wèi)不和，氣滯血凝所致。中醫(yī)稱瘢痕疙瘩為蟹足腫(爪)、肉蜈蚣、肉龜瘡等，治療宜選用養(yǎng)血、活血化瘀的方劑。

3.8.1 當(dāng)歸生肌膏 當(dāng)歸活血祛瘀，不僅能抑制纖維組織增生，而且能改善瘢痕組織內(nèi)微血管及周圍神經(jīng)末梢的缺氧狀況，增加瘢痕組織內(nèi)供血供氧，使瘢痕組織迅速成熟消散。

3.8.2 復(fù)春散Ⅱ號 吉林通化昌源灼傷瘢痕研究所研制,主要成分（黃連、黃檗、冰片、沒藥、枯礬、熟粉、透皮劑）10 g+生理鹽水60 mL調(diào)成稀糊狀。具有通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀、軟堅散結(jié)、止癢止痛、去腐生新等作用。姚興偉等[25]報道應(yīng)用復(fù)春散Ⅱ號對60例深度燒傷愈合創(chuàng)面進(jìn)行瘢痕防治，效果顯著。

3.8.3 消瘢散 主要成分:丹參60～120 g，地龍、阿魏、三棱、莪術(shù)、半枝蓮各30～60 g，炙穿山甲、皂角刺、僵蠶、夏枯草、半夏、天南星、海藻、昆布、澤漆、硫磺各15～30 g，苦參、五倍子、防風(fēng)、蟬蛻、蔓荊子各10～20 g。瘢痕疙瘩病機(jī)關(guān)鍵在于瘀血阻絡(luò)，痰凝為患消瘢散內(nèi)各方劑諸藥合用，共奏活血化瘀、化痰軟堅、祛風(fēng)止癢、收斂止痛之效[26]。

3.8.4 五靈脂 最早記載于《開寶本草》，性溫味苦甘，有活血止痛、化瘀止血的功效，《本草衍義補遺》稱其“治血氣刺痛”。武水斗等[27]通過對照實驗,總結(jié)五靈脂丸對瘢痕疙瘩的治療，特別是對有激素使用禁忌證（如高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松等）的患者是一種很好的治療方法。

3.8.5 復(fù)方五倍子軟膏 黑布膏治療瘢痕歷史悠久，是相對手術(shù)及其他治療效果最好的中藥外用制劑。但由于制作麻煩干燥換藥次數(shù)多存放時間短而致臨床使用受限。王磊[28]通過學(xué)習(xí)加味黑布膏，改用新的制劑工藝,制成復(fù)方五倍子軟膏。并通過臨床實踐證實對于體積<2 cm3的療效較明顯，而對于體積>2 cm3的瘢痕疙瘩在改善色澤疼痛、癢感、硬度方面效果明顯。在醫(yī)學(xué)界前輩和同仁們的不懈努力下，目前瘢痕疙瘩的治療方法愈加豐富。臨床實踐證明，兩種以上方法聯(lián)合治療，效果必然優(yōu)于單一方法。業(yè)界殷切期待發(fā)現(xiàn)一種全新高效，成本低廉的治療手段，徹底治愈瘢痕疙瘩這種頑疾。這仍有待于我們作進(jìn)一步研究和探索。

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