抗NMDA受體腦炎新進展

劉娟麗， 王 莉綜述， 楊春曉審校

邊緣葉腦炎(limbic encephalitis，LE)是一種進展迅速的以精神異常、癇性發(fā)作、睡眠障礙、幻覺和短時記憶喪失為主要表現(xiàn)的副腫瘤綜合征［1］。長期以來人們認(rèn)為LE通常與惡性腫瘤相關(guān)。LE患者由于疾病早期的行為和情緒異常最初常就診于精神科醫(yī)生。文獻報道了多種抗神經(jīng)元抗體的LE［2］。2005 年 Vitalianid［3］等發(fā)現(xiàn)一組均伴有良性畸胎瘤的年輕女性患者體內(nèi)存在一種不明抗原，主要在海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜表達(dá)，可能是一種新的邊緣葉副腫瘤性腦炎。這種腦炎病情危重，有潛在致死的風(fēng)險，且需接受長期重癥監(jiān)護治療，但在接受腫瘤切除和免疫治療后多數(shù)患者最終康復(fù)。2007年，Dalmau等［4］在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜的抗N-甲基-M-天冬氨酸受體(N-methyl-D-asparate receptors，NMDA)抗體，并提出了抗NMDA受體腦炎的診斷，迄今為止國外報道抗NMDA受體腦炎越來越多，而國內(nèi)僅有1例抗NMDA受體腦炎報道［5］。

1 發(fā)病機制

抗NMDA受體是一種電壓、配體雙重門控通道，既受電壓門控，也受遞質(zhì)門控，主要對Ca2+高度通透，對Na+、K+有一定通透性［6］。NMDA受體參與調(diào)節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑以及學(xué)習(xí)記憶等，其功能障礙與精神行為異常、藥物成癮、神經(jīng)退行性變等有關(guān)，NMDA受體過度激活可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［7］。NMDA受體是由NR1、NR2(2A21D)和NR3亞單位組成的異聚體。NR1是受體的功能部分，構(gòu)成離子通道;NR2具有調(diào)節(jié)受體通道動力學(xué)的作用;NR3不單獨構(gòu)成有功能的離子通道，亦不與NR1、NR2組成通道，其可能是作為調(diào)節(jié)亞基存在［8］。具有功能活性的NMDA受體至少有一個NR1亞基和NR2亞基，其中NR1廣泛分布于腦內(nèi)各區(qū)，是NMDA受體基本的功能亞單位［7］。Ethan G.Hughes等［9］發(fā)現(xiàn)純化的抗NR1抗體能減少NMDA受體簇密度，并呈劑量依賴性，但不影響興奮性神經(jīng)細(xì)胞、突觸、及其他突觸蛋白或受體的結(jié)構(gòu)完整性。在抗體去除4d后，NMDA受體簇密度重回到基線水平，顯示了抗體影響的可逆性。在卵巢畸胎瘤中發(fā)現(xiàn)含有抗NMDA受體亞單位的神經(jīng)組織，該組織可產(chǎn)生抗體釋放到血清和腦脊液中，與海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜表面的NMDA受體結(jié)合［9］。該抗體選擇性、可逆性地減少NMDA受體數(shù)量和突觸表面抗體滴度，在培養(yǎng)大鼠海馬神經(jīng)元鉗記錄表明抗體減少突觸NMDA受體介導(dǎo)的電流。據(jù)推測，NMDA受體的異位表達(dá)破壞了機體的免疫耐受引起抗NMDA受體腦炎，而多數(shù)患者前驅(qū)期的類病毒感染以及遺傳易感性可能在啟動免疫反應(yīng)中有促進作用［10］。NMDA受體功能減退是抗NMDA受體腦炎精神癥狀以及許多精神分裂癥表現(xiàn)的基礎(chǔ)，NMDA受體激動劑能夠改善精神分裂的癥狀［11］。幾乎所有抗NMDA受體腦炎患者均存在運動障礙，可能與谷氨酸鹽和多巴胺平衡失調(diào)有關(guān)［12］。中樞性通氣不足是抗NMDA受體腦炎的一個重要臨床特征，它可能與NR1 亞單位自身免疫應(yīng)答有關(guān)［13，14］。

2 臨床表現(xiàn)

抗NMDA受體腦炎是一種有著可逆病程的自身免疫性腦炎，典型表現(xiàn)是精神癥狀、意識障礙、通氣不足及自主神經(jīng)紊亂。如果能早期診斷和治療，預(yù)后較好，甚至是發(fā)生萎縮的腦組織在病后幾年亦可有不同程度的恢復(fù)［15］。抗NMDA受體腦炎以年輕女性多見(約91%)，也可見于任何年齡段，目前所有已知病例中最小者20個月大幼兒［16］，最長者76歲;患者中約59%伴有腫瘤，其中大部分為成熟性卵巢畸胎瘤，少數(shù)為縱膈畸胎瘤、睪丸畸胎瘤，甚至小細(xì)胞肺癌或神經(jīng)母細(xì)胞瘤［11～13］?；チ龅陌l(fā)生率與年齡和性別相關(guān)，在女性患者中卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為62%;男性腫瘤發(fā)生率為21%(睪丸畸胎瘤和小細(xì)胞肺癌)［10，14］。Florance 等［17］發(fā)現(xiàn)青年女性腫瘤發(fā)生率(18歲以下)29%;兒童(14歲以下)為9%。多數(shù)病例在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)3w～4個月后發(fā)現(xiàn)腫瘤［10;無腫瘤者也可能與隨訪時間較短有關(guān)。抗NMDA受體腦炎臨床表現(xiàn)一般分5期［11］。但各階段并無嚴(yán)格界限。

2.1 前驅(qū)期(prodromal phase) 早期癥狀不典型，在精神癥狀出現(xiàn)前多數(shù)呈類感冒癥狀，發(fā)熱、頭疼、疲勞、不適。國外文獻報道有4例患者出現(xiàn)前驅(qū)癥狀平均5d后出現(xiàn)精神癥狀［18］。82 例患者中72例(86%)有前驅(qū)癥狀［19］。

2.2 精神病期(psychotic phase) 此期患者多被誤診為急性精神病或精神分裂癥收入精神科。精神癥狀表現(xiàn)為焦慮、情緒不穩(wěn)、抑郁、行為和性格改變，偏執(zhí)、妄想、幻覺［13］。2008年Dalmau報道100例患者中77例首次就診于精神科，23例精神癥狀伴隨短時記憶喪失或抽搐［16］。疾病的前3w內(nèi)76例患者發(fā)生抽搐，88例患者出現(xiàn)意識改變，表現(xiàn)為緊張狀態(tài)、激惹和無動交替出現(xiàn)，對疼痛刺激不敏感，眼神交流和目標(biāo)跟蹤能力下降［16］。精神癥狀出現(xiàn)3～11d后向無反應(yīng)期過渡［8］。

2.3 無反應(yīng)期(unresponsive phase) 此期患者激惹與無動癥狀交替出現(xiàn)，對刺激反應(yīng)減弱或反常，部分患者表現(xiàn)為喃喃自語，或有模仿語言。此期緩和后可出現(xiàn)中樞性通氣不足(需要機械通氣輔助呼吸)、運動障礙以及自主神經(jīng)功能紊亂。

2.4 不隨意運動期(hyperkinetic phase) 運動障礙最常見者為口面不自主運動。患者可做怪相，口面不自主運動;還可出現(xiàn)手足徐動、肌陣攣、肌顫、失張力及節(jié)律性收縮;自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)為心律失常、瞳孔散大、呼吸急促、血壓不穩(wěn)等。

2.5 逐漸恢復(fù)期(gradual recovery phase) 經(jīng)歷過前幾階段后，大多數(shù)患者逐漸康復(fù)(75%)，少數(shù)遺留嚴(yán)重殘疾或死亡［16］。

3 輔助檢查

3.1 血清學(xué)和腦脊液學(xué) 抗NMDA受體腦炎的血清學(xué)檢查一般無特異性，極少數(shù)患者可有肌酸激酶水平升高。腫瘤標(biāo)志物多數(shù)正常，極少數(shù)患者可出現(xiàn)腫瘤標(biāo)記物水平升高。腦脊液常規(guī)生化無特異性改變［18］?；颊哐搴湍X脊液病原學(xué)相關(guān)疾病檢查、自身免疫性甲狀腺病及副腫瘤綜合征的相關(guān)檢查結(jié)果均正常［10］，特異性檢查為血清和腦脊液抗NMDA受體抗體檢測。伴腫瘤者其抗體滴度較無腫瘤者為高，且癥狀嚴(yán)重程度與抗體滴度相關(guān)。一般癥狀改善后患者腦脊液和血清抗體滴度隨之降低，而癥狀未改善者將持續(xù)增高［10］。

3.2 影像學(xué)及電生理 Chan HS［20］報道1例頭部 MRI和急性播散性腦脊髓炎類似的患者，表現(xiàn)為雙側(cè)白質(zhì)損害。隨訪痊愈和部分恢復(fù)患者的MRI恢復(fù)正常或有所改善。最近一組實驗中，32例青少年抗NMDA受體腦炎患者，10例MRI異常，主要表現(xiàn)一個或多個區(qū)域(顳葉中部、腦室周圍、小腦)為短暫的液體飽和反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)高信號或短暫的異常對比增強［17］。10例兒童抗NMDA受體腦炎的患者中，7例頭部MRI在前3w正常，3例患者頭部MRI輕微灰質(zhì)增強而隨后增強信號消失，隨著疾病的發(fā)展，1例患者出現(xiàn)明顯的腦萎縮［21］。近期文獻報道［22］在疾病的運動障礙期出現(xiàn)白質(zhì)改變，在部分患者的早期階段出現(xiàn)灰質(zhì)改變，盡管多數(shù)患者MRI無灰質(zhì)、白質(zhì)改變［20］?？傊?，抗NMDA受體腦炎患者頭部MRI表現(xiàn)無特異性，約55%的患者水抑制(FLAIR)或T2信號增強，主要出現(xiàn)在顳葉中部，極少數(shù)見于胼胝體、腦干等部位，部分患者可出現(xiàn)大腦皮質(zhì)、腦膜表面或基底節(jié)輕度或暫時性強化［18］。CT掃描和超聲檢查一般用于排出腫瘤，多數(shù)患者可發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤［19］。腦電圖檢查可見額、顳慢波或δ波，但均無特異性。

4 診斷與鑒別診斷

4.1 診斷 抗NMDA受體腦炎尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為，對于年輕女性患者，出現(xiàn)不明原因的精神癥狀伴隨癇性發(fā)作、記憶喪失、意識水平下降、運動障礙甚至出現(xiàn)中樞性通氣不足，特別是伴有卵巢畸胎瘤者，腦脊液和或血清抗NMDA受體抗體陽性即可診斷［18］。

4.2 鑒別診斷 抗NMDA受體腦炎近年來才逐漸被認(rèn)識，其臨床經(jīng)歷5期，各期表現(xiàn)各異，需與多種疾病鑒別。首先需與病毒性腦炎和自身免疫性腦炎鑒別，后者有典型的副腫瘤性抗原和細(xì)胞膜抗原。病毒性腦炎最常見的病原體有單純皰疹病毒(HSV)和人類皰疹病毒6(HHV-6);單純皰疹病毒性腦炎患者起病更急，常有發(fā)熱、局灶性神經(jīng)功能缺損及進行性意識水平下降，頭部MRI顳葉病變范圍更廣并可有出血性改變［23］。免疫缺陷患者，特別是接受過骨髓移植和干細(xì)胞移植的，易感染HHV-6;蟲媒和狂犬病毒性腦炎同樣需要考慮，病史可以提供鑒別依據(jù)。

自身免疫性腦炎按抗原分兩大類:一是神經(jīng)細(xì)胞抗原;另一類是位于小腦和海馬的細(xì)胞膜抗原［24］。常見的神經(jīng)細(xì)胞抗原有HU、Ma2、CV2、CRMP5，有上述抗原的患者多數(shù)有腫瘤且發(fā)病機制和細(xì)胞毒性T細(xì)胞有關(guān)，此類患者治療效果差。相反有細(xì)胞抗原的自身免疫性腦炎患者如NMDA受體、AMPA受體、電壓門控通道及其他細(xì)胞膜抗原的，發(fā)現(xiàn)腫瘤的機會小，對免疫治療效果好。此外還需與其他自身免疫病鑒別如系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腦炎、抗磷脂抗體綜合征、橋本氏腦病等，病史和實驗室檢查可以提供鑒別依據(jù)。

5 治療及預(yù)后

5.1 治療 Sansing等指出抗NMDA受體腦炎最佳治療包括一系列方法如腫瘤切除、免疫治療、重癥監(jiān)護、康復(fù)鍛煉和物理治療，但是缺乏理想的行為管理方法，抗精神病藥物加重精神癥狀和異常運動［4～17］。Dalmau 等［19］總結(jié)了 100例抗NMDA受體腦炎病例，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者盡早切除腫瘤對預(yù)后改善很重要。Seki等［25］認(rèn)為早期腫瘤切除對患者預(yù)后至關(guān)重要，與未行腫瘤切除的患者相比盡早手術(shù)能縮短低通氣和不隨意運動的時間。Lizuka等［11］的研究發(fā)現(xiàn)未行腫瘤切除而僅給予免疫治療也可能使患者病情恢復(fù)，但接受重癥監(jiān)護和通氣支持的時間(6～9個月)顯著長于接受腫瘤切除聯(lián)合免疫治療的患者(平均12w)。Ishiura等［13］對1例未發(fā)現(xiàn)腫瘤的抗NMDA受體腦炎患者在激素、丙種球蛋白治療基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗，患者精神癥狀逐步改善并最終完全康復(fù)，因而對未檢測到腫瘤患者可考慮使用利妥昔單抗治療。此外，抗NMDA受體腦炎早期臨床表現(xiàn)不典型與病毒性腦炎較難鑒別，故對大多數(shù)患者仍需抗病毒治療［18］。

5.2 預(yù)后 雖然抗NMDA受體腦炎一般癥狀很嚴(yán)重，但比其他類型副腫瘤性腦炎預(yù)后要好［13］。Dalmau等［10～19］研究表明大多數(shù)患者(約75%)完全康復(fù)或僅遺留輕微殘障;少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重殘障，甚至死亡;伴有腫瘤并且在神經(jīng)疾病出現(xiàn)的最初4個月切除腫瘤者預(yù)后良好。遺留輕微殘障者最終基本恢復(fù)，15%的抗NMDA受體腦炎患者可能發(fā)生1～3次腦炎復(fù)發(fā)，與腫瘤早期進行腫瘤切除的患者復(fù)發(fā)率比腫瘤切除較晚或無腫瘤者少見［18］?？筃MDA受體腦炎患者的恢復(fù)期可能長達(dá)幾年，Lizuka等發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)前顳葉萎縮的患者癥狀仍有改善［12］。Kumar等［26］報道1例抗NMDA 受體腦炎的重癥孕婦能正常生產(chǎn)，且母子平安。國內(nèi)許春伶［5］報道1例確診病例，患者為17歲女患，入院7d后查出卵巢畸胎瘤，經(jīng)切除腫瘤、丙球、激素治療后好轉(zhuǎn)出院。

綜上所述，抗NMDA受體腦炎是一種臨床癥狀嚴(yán)重、經(jīng)歷多個疾病階段、可治療的疾病。最早發(fā)現(xiàn)于有畸胎瘤的年輕女性，其突出表現(xiàn)是精神癥狀、記憶喪失、抽搐、意識水平下降。本病的預(yù)后和早期診斷、早期治療關(guān)系密切，經(jīng)過適當(dāng)?shù)拿庖咧委?激素、丙種球蛋白、利妥昔單抗)，發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者切除腫瘤后，75%的患者可康復(fù)。但仍有24%的患者遺留神經(jīng)功能缺失或死亡，若腫瘤切除太晚，或者根本沒發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，疾病可能長時間持續(xù)或有腦炎癥狀復(fù)發(fā)的可能［10，11，19，27，28］。

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