低灌注與栓塞在缺血性腦血管病發(fā)病中的作用

馬 蘭綜述， 邢英琦， 劉亢丁審校

醫(yī)學(xué)界對(duì)缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制的探究從未停歇。低灌注學(xué)說(shuō)在過(guò)去相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期占據(jù)統(tǒng)治地位。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，特別是經(jīng)顱多普勒超聲及微栓子檢測(cè)技術(shù)的誕生，使動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞機(jī)制被廣泛接受。而目前，多因素協(xié)同作用理論成為主流。近年來(lái)，大量臨床研究對(duì)缺血性卒中及TIA的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了更深入的探討和驗(yàn)證，在此作一綜述。

1 低灌注是缺血性卒中的重要發(fā)病機(jī)制

20世紀(jì)中葉，大部分腦梗死被歸因?yàn)轱B內(nèi)外大、小動(dòng)脈閉塞所致的腦血流減少(即低灌注)。動(dòng)脈狹窄或閉塞導(dǎo)致供應(yīng)腦組織的富含氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的動(dòng)脈血量減少，腦組織缺乏氧氣及能量而發(fā)生功能障礙及死亡。另一方面，栓塞則通過(guò)栓子堵塞動(dòng)脈遠(yuǎn)端分枝導(dǎo)致相應(yīng)支配區(qū)動(dòng)脈血灌注量驟然下降而致腦組織梗死。故可以說(shuō)低灌注是缺血性腦血管病的最終機(jī)制?，F(xiàn)在，實(shí)驗(yàn)室中普遍應(yīng)用低灌注理論通過(guò)線栓法等制作缺血性卒中動(dòng)物模型。而大量臨床實(shí)驗(yàn)更證明低灌注學(xué)說(shuō)的正確性。

1.1 動(dòng)脈狹窄或閉塞所致的低灌注嚴(yán)重程度與缺血性卒中密切相關(guān) 目前普遍認(rèn)為有或無(wú)癥狀性顱內(nèi)外大動(dòng)脈(頸內(nèi)動(dòng)脈、椎-基底動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈等)狹窄-閉塞性病變患者動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度與腦缺血事件的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。以往研究多通過(guò)研究相關(guān)動(dòng)脈的狹窄程度與缺血事件的發(fā)病率的關(guān)系探討低灌注機(jī)制在缺血性卒中發(fā)生、發(fā)展中的作用。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，CTP、MR-DWI/PWI等直接測(cè)量腦組織灌注、彌散參數(shù)的新技術(shù)與傳統(tǒng)腦血管檢查手段相結(jié)合更為直觀而深入的揭示了低灌注與腦缺血的關(guān)系。Douglas等應(yīng)用MRA定量測(cè)量頸動(dòng)脈狹窄＞65%的患者的雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈管徑、斑塊長(zhǎng)度及狹窄程度，并通過(guò)計(jì)算狹窄同側(cè)/對(duì)側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流量繪制相對(duì)MRA血流圖以評(píng)估頸內(nèi)動(dòng)脈血流缺損情況。數(shù)據(jù)經(jīng)單變量回歸分析示:動(dòng)脈硬化斑塊長(zhǎng)度越長(zhǎng)，動(dòng)脈管腔狹窄越重，狹窄同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流量減少越明顯，其發(fā)生缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)越高［1］。而 Payabvash等的研究發(fā)現(xiàn)急性卒中患者存在低灌注易損區(qū)，在缺血敏感區(qū)(尾狀核體、殼核、旁中央小葉及中央前回等)其梗死核心相對(duì)腦血容量閾值僅＜0.42，而非敏感區(qū)梗死核心相對(duì)腦血容量閾值則＜0.16。血流動(dòng)力學(xué)缺損(低灌注)導(dǎo)致腦血流量下降時(shí)低灌注易損區(qū)更易發(fā)生卒中［2］。Park等對(duì)58名急性卒中Ⅳt-PA(Ⅳ型組織型纖溶酶原激活劑)溶栓后的患者行核磁共振檢查并于術(shù)后90d評(píng)估預(yù)后，發(fā)現(xiàn)急性卒中患者溶栓后預(yù)后不良(改良蘭金評(píng)分＞2分)分別與低PWI相對(duì)腦血容量比率、溶栓再通失敗及血糖水平獨(dú)立相關(guān)［3］。以上資料均說(shuō)明血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致的腦組織低灌注是引起腦缺血性損傷的重要原因。

1.2 側(cè)枝循環(huán)及腦血流儲(chǔ)備功能測(cè)定從側(cè)面支持低灌注理論 以Willis環(huán)為中心的側(cè)枝循環(huán)系統(tǒng)在正常狀態(tài)下通過(guò)儲(chǔ)備血管的開(kāi)閉調(diào)節(jié)腦組織血流。病理狀況下，側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放以代償狹窄或閉塞的動(dòng)脈，保證腦組織正常灌注，避免缺血性損傷。側(cè)枝循環(huán)不完整的患者比代償完全患者更容易發(fā)生卒中。北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)實(shí)驗(yàn)組(NASCET)對(duì)339例靠藥物治療和342例行外科治療的頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄患者行血管造影檢查后發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者中存在側(cè)枝代償者2年內(nèi)半球性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)由27.8%降至11.3%，半球性TIA組和致殘或致命性卒中組也發(fā)現(xiàn)了同樣的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低(分別為36.1%降至19.1%;從13.3%降至6.3%)。外科治療組中存在側(cè)枝代償?shù)幕颊邍中g(shù)期和2年內(nèi)半球性卒中發(fā)生率均較無(wú)代償患者有所減少，但結(jié)果不具顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［4］?？梢?jiàn)良好的側(cè)枝循環(huán)能夠提供相對(duì)充足的血液灌注，從而減少缺血性事件的發(fā)生。Bang等則發(fā)現(xiàn)行血管再通治療的急性腦梗死患者中側(cè)枝循環(huán)不良的患者血管再通后MRI下梗死面積增長(zhǎng)較側(cè)枝血流良好的患者梗死面積增長(zhǎng)大。側(cè)枝循環(huán)為梗死后缺血區(qū)保障供血并限制梗死灶擴(kuò)大，檢測(cè)側(cè)枝血流可以提示急性缺血性卒中患者血管內(nèi)治療的預(yù)后情況［5］。

近年來(lái)腦血管儲(chǔ)備能力的檢測(cè)為探究腦部循環(huán)系統(tǒng)在應(yīng)對(duì)不同的生理及病理刺激時(shí)的血流調(diào)節(jié)能力提供了有力的信息。與近端血管的狹窄程度無(wú)關(guān)，腦血流儲(chǔ)備能力正常的患者較儲(chǔ)備能力不足的患者具有更強(qiáng)的灌注能力。Robertus等應(yīng)用TCD來(lái)測(cè)量單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞癥患者腦血管對(duì)CO2的反應(yīng)性，證實(shí)腦儲(chǔ)備能力的下降與內(nèi)交界區(qū)梗死的發(fā)生和大小有關(guān)［6］。

2 近心端血管閉塞或全身性低灌注狀態(tài)往往不產(chǎn)生缺血癥狀

相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期，顱內(nèi)、外大小血管狹窄或全身性原因所致低灌注一直被認(rèn)為是缺血性腦血管病的主要發(fā)病機(jī)制。然而臨床資料顯示，在多數(shù)情況下近端血管(如顱外段頸部動(dòng)脈)狹窄或心臟病變等所致的腦灌注減少往往不產(chǎn)生缺血癥狀或僅導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)。對(duì)大多數(shù)心跳驟停和全身性低灌注狀態(tài)持續(xù)10～15min的患者，即使大腦皮層、基底節(jié)等缺氧敏感區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)元缺血，也很少出現(xiàn)交界區(qū)大面積梗死。而多數(shù)頸部及顱內(nèi)大血管(如頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈等)嚴(yán)重狹窄或閉塞的患者并不發(fā)生嚴(yán)重的卒中。Hennerici等的實(shí)驗(yàn)證明，95%頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞癥患者無(wú)臨床癥狀，而此類(lèi)患者年卒中發(fā)病率僅占2% ～3%［7］。此外，在動(dòng)脈瘤結(jié)扎術(shù)、頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)等外科手術(shù)中永久或短暫(15～30min)阻斷頸動(dòng)脈血流，通常不會(huì)產(chǎn)生腦梗死或僅出現(xiàn)TIA癥狀?？紤]其原因是動(dòng)脈閉塞時(shí)導(dǎo)致缺血區(qū)代謝改變使血管擴(kuò)張、側(cè)枝循環(huán)及腦血流儲(chǔ)備功能開(kāi)啟而促進(jìn)腦血流量增加;此外急性閉塞使遠(yuǎn)端動(dòng)脈壓下降，血管內(nèi)血流減少產(chǎn)生真空效應(yīng)促進(jìn)側(cè)枝開(kāi)放。故而近心端血管閉塞或全身性低灌注狀態(tài)對(duì)腦血流影響較小，往往不會(huì)引起腦梗死。

3 影像學(xué)及超聲監(jiān)測(cè)使栓塞的檢出率大幅提高

栓塞是缺血性腦血管病的另一重要機(jī)制，過(guò)去多認(rèn)為栓子的主要來(lái)源為心臟及某些血液成分改變，但由于無(wú)法直接的檢查到活動(dòng)的栓子，栓塞診斷多由其病史及影像學(xué)梗死類(lèi)型推測(cè)而定。1990年，Spencer等首次報(bào)告在應(yīng)用TCD進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)監(jiān)測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了血流中的有形成分的特殊信號(hào)——微栓子信號(hào)(MES)，并指出其與缺血性卒中及TIA有關(guān)。作為唯一可能直接監(jiān)測(cè)到栓子脫落的檢查手段，TCD微栓子監(jiān)測(cè)在各國(guó)學(xué)者中引起了極大關(guān)注。1995年，Stroke發(fā)表了第九屆國(guó)際腦血流動(dòng)力學(xué)會(huì)關(guān)于MES診斷標(biāo)準(zhǔn)的專(zhuān)家共識(shí):出現(xiàn)于血流頻譜中，短時(shí)程(＜300ms)，信號(hào)強(qiáng)度高于背景信號(hào)3dB，單向性，有尖銳的鳥(niǎo)鳴聲或哨聲。微栓子監(jiān)測(cè)作為活動(dòng)性栓子的檢出手段廣泛應(yīng)用于臨床及實(shí)驗(yàn)中。

3.1 不同來(lái)源及成分的栓子與腦缺血性損傷的相關(guān)性

Poppert等回顧分析了1995年10月～2004年8月慕尼黑大學(xué)神經(jīng)科臨床診斷為卒中及TIA的937位患者的病例，發(fā)現(xiàn)5.7%的患者微栓子監(jiān)測(cè)陽(yáng)性，且TOAST分型中大動(dòng)脈粥樣硬化患者的栓子信號(hào)較其他分型更普遍。證明了近期(起病距檢查≤14d)卒中與動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞或有頸動(dòng)脈栓子源的高度相關(guān)性［8］。Ritter等對(duì)比總結(jié)不同來(lái)源的腦動(dòng)脈栓塞MES的可靠研究發(fā)現(xiàn):586名癥狀性和1066名無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者中微栓塞的發(fā)病率分別為43%和10%，MES的出現(xiàn)提示未來(lái)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加;在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄中，MES發(fā)生率在有癥狀和無(wú)癥狀患者中分別為25%和0。對(duì)患者的頸動(dòng)脈解剖發(fā)現(xiàn):82例卒中或TIA患者中50%發(fā)現(xiàn)微栓子信號(hào)而16名局灶性癥狀的患者中僅13%發(fā)現(xiàn)栓子信號(hào)。相較于小斑塊，有大動(dòng)脈栓塞及≥4mm的大斑塊的患者M(jìn)ES出現(xiàn)率高［9］。研究發(fā)現(xiàn)，有心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎、擴(kuò)張性心臟病、心臟附壁血栓、心房纖顫及瓣膜置換術(shù)后等潛在栓子源的患者均可監(jiān)測(cè)到MES。但這些信號(hào)多為良性微氣體空泡化，有別于心臟及頸動(dòng)脈手術(shù)過(guò)程中及術(shù)后圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)到的固體血栓栓子物質(zhì)［10］。在心臟、主動(dòng)脈及頭頸部血管手術(shù)及介入治療的過(guò)程中及術(shù)后圍手術(shù)期均經(jīng)常監(jiān)測(cè)到微栓子信號(hào)［11］，而手術(shù)相關(guān)的腦部損害也不乏報(bào)道。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的MES數(shù)據(jù)綜合陽(yáng)性率為14.9%，MES也在原發(fā)性抗心磷脂抗體綜合征、Sneddon氏綜合征、白塞氏病等其他小血管病變中被監(jiān)測(cè)到［12］。卵圓孔未閉、反常栓塞與某些隱源性腦缺血事件因果關(guān)系也被普遍證實(shí)。

3.2 栓子監(jiān)測(cè)陽(yáng)性是缺血事件的獨(dú)立預(yù)報(bào)因素 多項(xiàng)研究表明微栓子監(jiān)測(cè)陽(yáng)性作為動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定的可靠指標(biāo)，不僅可作為栓塞發(fā)生的診斷手段指導(dǎo)治療，還可以提示缺血性疾病及血管內(nèi)治療的不良預(yù)后。Abbott等于患者CEA術(shù)后1h、2～3h、4～6h及24～36h各行微栓子檢測(cè)30min，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1h內(nèi)的栓子計(jì)數(shù)與圍手術(shù)期同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈術(shù)后卒中或TIA有關(guān):栓子量＞10個(gè)/次被認(rèn)為是預(yù)報(bào)同側(cè)卒中或TIA的最佳預(yù)報(bào)因子，引發(fā)TIA及卒中的危險(xiǎn)性15倍于MES陰性患者［13］。Iguchi等對(duì)125名序貫性急性卒中患者進(jìn)行起病24h及48h各一次TCD微栓子檢測(cè)，并在入院及起病第7天分別行核磁共振彌散加權(quán)成像(DWI-MR)檢查以判斷新發(fā)梗死，發(fā)現(xiàn)起病后48h MES仍陽(yáng)性的患者起病后7d新發(fā)梗死發(fā)病率明顯高于其他患者［14］。其另一項(xiàng)研究則指出起病后7d MES仍為陽(yáng)性的患者在后續(xù)隨訪中再發(fā)卒中較MES陰性組發(fā)病率高(24%:7%)。起病7d內(nèi)微栓子監(jiān)測(cè)陽(yáng)性是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而起病24h內(nèi)監(jiān)測(cè)到的栓子與卒中復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)系［15］。Lancet于2010年7月報(bào)道的一項(xiàng)包含世界26個(gè)中心的無(wú)癥狀頸動(dòng)脈栓塞研究(ACES)指出:在為期2年的治療及隨訪過(guò)程中，微栓子監(jiān)測(cè)陽(yáng)性患者發(fā)生同側(cè)卒中/TIA的危險(xiǎn)比為2.54;單發(fā)同側(cè)缺血性卒中的危險(xiǎn)比達(dá)5.57。2年中微栓子陽(yáng)性患者同側(cè)腦缺血事件發(fā)病率明顯高于微栓子監(jiān)測(cè)陰性患者［16］。而高山、黃家興等的研究也指出大腦中動(dòng)脈狹窄患者微栓子監(jiān)測(cè)陽(yáng)性與再發(fā)梗死有明顯關(guān)系［17］。上述資料顯然表明不同成分及來(lái)源的栓塞是缺血性腦血管病的重要原因。雖然多數(shù)MES不伴隨臨床癥狀，但它仍然是腦缺血事件發(fā)生及再發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。栓塞，尤其是伴有頸動(dòng)脈或顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄及動(dòng)脈硬化斑塊的動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞是與低灌注并重的缺血性腦血管病的另一重要發(fā)病機(jī)制。

4 交界區(qū)梗死與低灌注及栓塞均有密切關(guān)系

交界區(qū)又稱(chēng)為分水嶺區(qū)，主要為顱內(nèi)動(dòng)脈支配區(qū)域的邊緣。最常見(jiàn)的交界區(qū)梗死部位在頂、顳葉的大腦中、后動(dòng)脈流域之間，也見(jiàn)于額葉大腦中、前動(dòng)脈分布區(qū)之間、大腦中動(dòng)脈深穿支和淺穿支之間或后循環(huán)的小腦前下、后下及上動(dòng)脈分布區(qū)之間。以往認(rèn)為交界區(qū)梗死多為雙側(cè)性，是全身性低灌注的結(jié)果。然而隨著尸體解剖及影像學(xué)研究的進(jìn)展，單一發(fā)病機(jī)制無(wú)法解釋動(dòng)脈之間的交界區(qū)位置的變異性及交界區(qū)梗死類(lèi)型的多樣性。Kima等利用DWI在748名序貫急性卒中患者中篩選出內(nèi)交界區(qū)梗死患者并應(yīng)用DSA、MRA等技術(shù)評(píng)價(jià)相關(guān)大腦中動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈情況，發(fā)現(xiàn)內(nèi)交界區(qū)梗死與大腦中動(dòng)脈狹窄-閉塞性病變導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)缺損(低灌注)有關(guān)［18］。Hiroshi等的研究也證實(shí)這一點(diǎn)并指出慢性動(dòng)脈硬化性大腦中動(dòng)脈疾病患者的內(nèi)交界區(qū)梗死與覆蓋其上的皮層神經(jīng)元的氧攝取率增加及苯二氮受體減少有獨(dú)立關(guān)系，證明血流動(dòng)力學(xué)損害可導(dǎo)致交界區(qū)梗死及相關(guān)皮質(zhì)神經(jīng)元損傷［19］。Yong等發(fā)現(xiàn)內(nèi)交界區(qū)梗死和皮層交界區(qū)梗死的發(fā)病機(jī)制不同:內(nèi)交界區(qū)梗死患者M(jìn)CA/ICA狹窄程度更高且更常表現(xiàn)為串珠樣梗死灶，以低灌注為主要發(fā)病機(jī)制;而皮層交界區(qū)梗死則多伴發(fā)微小皮層梗死，考慮動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞起主要作用［20］。Ramez等前瞻性的研究了16例連續(xù)的同側(cè)頸動(dòng)脈狹窄50%～99%的新發(fā)TIA或小卒中患者，發(fā)現(xiàn):同側(cè)頸動(dòng)脈狹窄程度與分水嶺區(qū)遠(yuǎn)端血流動(dòng)力學(xué)缺損的嚴(yán)重程度、動(dòng)脈硬化斑塊炎癥嚴(yán)重程度與每小時(shí)MES的發(fā)生率分別成正比;深部分水嶺梗死僅在低灌注或MES陽(yáng)性的情況下出現(xiàn)。從而推導(dǎo)出在癥狀性頸動(dòng)脈疾病中，深部分水嶺梗死既歸因于繼發(fā)于嚴(yán)重管腔狹窄的血流動(dòng)力學(xué)缺損(低灌注)，又歸因于斑塊炎癥所致的微栓子脫落的結(jié)論［21］。人體及動(dòng)物的解剖研究中也在交界區(qū)血管內(nèi)發(fā)現(xiàn)了微栓塞現(xiàn)象。

5 低灌注與栓塞在缺血性腦血管病中的協(xié)同作用尚未得到證實(shí)

低灌注與栓塞在缺血性卒中/TIA發(fā)病機(jī)制中可能有以下幾種關(guān)系:(1)兩種情況同時(shí)發(fā)生，但相互無(wú)關(guān)聯(lián);(2)動(dòng)脈重度狹窄/閉塞(低灌注)導(dǎo)致狹窄/閉塞遠(yuǎn)端腦血管血流量明顯減少，血流流體動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，促進(jìn)血栓形成;(3)低灌注與栓塞兩者相互作用。顱內(nèi)及頸部動(dòng)脈粥樣硬化或炎癥導(dǎo)致血管管腔狹窄及血管內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞受損激發(fā)凝血及血小板聚集等連鎖機(jī)制致使血栓形成。附壁血栓加重血管狹窄，進(jìn)一步減少腦組織血流灌注，脫落的栓子則導(dǎo)致栓塞。血流動(dòng)力學(xué)改變還通過(guò)狹窄及周邊復(fù)雜的湍流、渦流、血流分離等改變導(dǎo)致栓塞部位改變。嚴(yán)重狹窄或閉塞血管遠(yuǎn)端血流量及血流速度減少，組織灌注量及灌注壓力減少降低了血管對(duì)栓子的清除能力。低灌注與栓塞相互促進(jìn)，加劇腦梗死形成。目前尚無(wú)相關(guān)研究明確揭示二者之間的確切關(guān)系。缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制尚有待于進(jìn)一步的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究。

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