紅細胞分布寬度是預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險的標志物

鄭剛

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是嚴重威脅人類生命健康的重大疾病，其防治是全世界共同面臨的重大的公共衛(wèi)生問題。近些年來，我國的CAD發(fā)病率、住院率和院前死亡率持續(xù)攀升，目前每年有超過70萬人死于CAD，1998至2008年間我國男性CAD發(fā)病率增加26.1%，女性CAD發(fā)病率增加19.0%［1-3］。紅細胞分布寬度(RDW)是用全自動血細胞分析儀進行定量檢測，了解紅細胞體積大小是否具有均一性。先進的全自動血細胞分析儀能在十幾秒內對約10萬個紅細胞體積大小進行測定，能夠快速、準確地反映紅細胞大小變化的不均一性。最近有研究證實，RDW與CAD病變嚴重程度和預后相關。根據(jù)國情和目前我國基層醫(yī)療單位的醫(yī)療水平，RDW與CAD是否相關?能否將RDW確定為CAD危險的一個標志物?近期陸續(xù)發(fā)表的一些研究，用部分臨床證據(jù)對其進行了初步的探索和分析。

1 RDW預測穩(wěn)定性CAD患者危險的臨床證據(jù)

Tonelli等［4］對參加膽固醇和再發(fā)事件(CRE)研究的4111例、基線水平無心力衰竭(HF)證據(jù)的心肌梗死(MI)患者進行了分析。在平均隨訪60個月后發(fā)現(xiàn)，基線RDW水平與校正后的全因病死率密切相關(HR=1.14，P=0.001)。由于貧血與心血管疾病不良預后的關系十分密切，研究者對包括血紅蛋白(Hb)在內的一些指標進行了校正，排除了可能的混雜因素，這使得基線RDW水平與CAD患者全因病死率的相關性變得更為可信。

Ani和Ovbiagele［5］對480例已發(fā)生過腦卒中的25歲以上成年人進行分析，以期了解RDW與其病死率之間的關系。結果顯示，已發(fā)生過腦卒中的患者RDW基線水平更高(第四分位數(shù)與第一分位數(shù)相比)，其心血管疾病所致病死率(HR=2.38)以及全因病死率也會更高(HR=2.00)。因此，研究者認為，RDW可能會成為腦卒中患者的一個較為有用的預后指標。Zalawadiya等［6］將7556例參加美國營養(yǎng)與健康調查(NHNES)1999—2006的參試者，按照弗萊明漢10年CAD事件危險分成3組。用校正多變量Logistic回歸分析評價RDW與普通人群CAD危險關系。在校正了所有可能影響RDW的因素后發(fā)現(xiàn)，RDW升高可以預測將來發(fā)生CAD危險。

也有學者對RDW與CAD嚴重性和復雜性進行研究，Isik等［7］對193例基線無貧血、接受冠狀動脈造影(CAG)的穩(wěn)定性心絞痛患者監(jiān)測RDW。結果顯示，與無CAD者相比，CAD患者的 RDW 顯著升高(P＜0.001)。RDW 與SYNTAX評分有較好的相關性(r=0.55，P＜0.01)。多變量Logistic回歸分析顯示，RDW可以獨立預測CAD(OR=4.80，P＜0.001)和 SYNTAX 評分高(OR=2.28，P＜0.01)。

2 RDW預測急性冠狀動脈綜合征患者危險的臨床證據(jù)

2.1 急性冠狀動脈綜合征

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、破損或內出血，繼之血栓形成而引起的急性缺血性心臟病，是臨床常見的心血管急癥。有學者對RDW聯(lián)合肌鈣蛋白T(cTnT)診斷ACS的價值進行了初步探討。Lippi等［8］對2304例因胸痛考慮為ACS患者進行ROC曲線分析，結果顯示，RDW 的ROC曲線下面積為 0.705，95%CI:0.691～0.718，cut-off值為 14%，敏感度為 79%，特異度為50%。盡管這與cTnT的敏感度和特異度都難以相比，但是RDW仍然對ACS表現(xiàn)出了很好的診斷價值。并且，將二者聯(lián)合使用，可以將敏感度提高至99%(單獨使用cTnT的敏感度為94%)。由于RDW的檢測比cTnT要更為經(jīng)濟廉價，因而研究者認為，可以考慮將其列入一個診斷ACS的參考指標。

Cavusoglu等［9］分析了2年間未經(jīng)選擇的接受過CAG的389例男性患者檢驗數(shù)據(jù)，經(jīng)多參數(shù)基線變量校正(包括Hb含量和是否存在HF等因素)并利用Cox比例風險模型進行分析。結果發(fā)現(xiàn)，RDW是一個很強的全因病死率的獨立預測因子(HR=2.69，P=0.0008)。而且，在這些研究人群中的非貧血患者(HR=4.73，P=0.0003)和 ACS 患者(HR=2.90，P=0.0082)中，其基線 RDW 值也可以作為獨立的全因病死率預測因子。

我國學者對中國人群RDW與ACS短期預后相互關系進行了探討，1654例因ACS住院的患者接受RDW測定。多變量Logistic回歸分析顯示，RDW可以獨立預測ACS住院患者一個月內心原性死亡(OR=2.11，P＜0.001)、HF 和 MI再發(fā)(OR=2.13，P＜ 0.001)危險［10］。Azab 等［11］將 619 例非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者，按RDW值分成3組。結果顯示，RDW可以獨立預測NSTEMI患者長期死亡率，校正了可能影響RDW因素后，RDW每升高1單位，全因死亡危險升高 10%(HR=1.10，P=0.042)。

2.2 急性心肌梗死

研究已證實，RDW可以作為HF、ACS和穩(wěn)定性心絞痛患者危險評估的標志物，RDW是否可以預測急性心肌梗死(AMI)患者的預后?Dabbah等［12］對1709例因AMI住院患者基線RDW與預后關系進行研究，在校正臨床各種參數(shù)、基線Hb、平均紅細胞容積和左心室射血分數(shù)后，Cox回歸分析顯示，AMI患者住院期間的RDW值增加與未來發(fā)生死亡相關(HR=1.13)。

另一項研究試圖用RDW作為早期識別AMI標志物，結果顯示，在女性AMI患者RDW明顯升高(P=0.0079)，而男性AMI患者RDW升高不明顯。該研究結果提示，RDW作為AMI患者預后標志物可能存在性別差異［13］。Vaya等［14］在119例AMI患者出院前測定RDW、炎癥標志物等，平均隨訪21個月。Logistic回歸分析顯示，在校正貧血等可能影響RDW因素后，RDW＞14%可以使心血管事件危險升高6倍(OR=6.19)。

AMI再灌注治療中最重要的一項措施是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)，RDW是否可以作為接受PCI治療的AMI患者預后指標?Uyarel等［15］對256例ST段抬高心肌梗死(STEMI)且接受PCI治療患者進行回顧性分析。與RDW值正常組相比，RDW升高組院內死亡率顯著升高;RDW值升高者長期血管預后不良(P＜0.001)。Cox比例風險模型進行分析顯示，RDW升高可使接受PCI治療的AMI患者心血管死亡危險增加83%(HR=1.831);使非貧血AMI患者心血管死亡危險增加近3倍(HR=2.703)。該研究結果提示，STEMI接受PCI治療患者的RDW是住院和長期心血管死亡危險的一個標志。

另一項研究探討了RDW與AMI再灌注關系，556例STEMI患者按RDW值高低進行分組，比較各組接受再灌注治療后的TIMI血流分級。結果顯示，RDW升高與TIMI血流分級＜3級相關(P＜0.001);RDW升高可以獨立預測再灌注不良(OR=2.20，P=0.05)。該研究結果證實，AMI患者住院期間RDW升高與PCI治療后再灌注不良相關，其可能是RDW為接受PCI治療AMI患者住院和長期心血管死亡危險標志的一個原因［16］。

3 RDW作為預測CAD危險標志物可能機制

RDW作為CAD的預測指標確切的基本機制還不清楚。近年來提出各種各樣的機制來解釋RDW與CAD預后不良的相關性，其中包括CAD危險因素、神經(jīng)內分泌激活、紅細胞無效生成、炎癥、腎功能受損和營養(yǎng)不良等。上述任何一種機制均可影響RDW，但也可能是上述機制與預后相關性在RDW上的綜合反映。

3.1 心血管危險因素

頸動脈斑塊有助于診斷無癥狀的亞臨床動脈粥樣硬化，可以預測普通人群和心血管高危人群死亡危險。Wen［17］對156例高血壓患者進行頸動脈超聲和RDW檢測。結果顯示，RDW以頸動脈斑塊存在獨立相關。Tanindi等［18］研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，高血壓前期和高血壓患者的RDW顯著升高且獨立于年齡、炎癥和貧血。RDW升高可以預測收縮壓和舒張壓升高。多項研究證實，2型糖尿病伴有大血管和微血管合并癥者預后不良。Malandrino等［19］采用NHNES 3代表美國成年人樣本的資料，探討RDW能否反映2型糖尿病患者是否合并大和微血管合并癥。結果顯示，RDW升高可使糖尿病患者血管疾病危險增加2倍(OR=2.06)、MI危險增加 4 倍(OR=4.40)、卒中增加近 3 倍(OR=2.56)和腎病增加2倍(OR=2.33)，但與糖尿病視網(wǎng)膜病變無關。

3.2 炎性細胞因子的作用與紅細胞無效生成

CAD、特別是AMI時產生的大量炎癥因子抑制了骨髓造血功能和EPO的生成，并影響鐵代謝。Lippi等［20］對3845例門診患者常規(guī)體檢的RDW、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、紅細胞沉降率(ESR)及其他實驗室結果進行研究。根據(jù)RDW的四分位數(shù)進行分組，發(fā)現(xiàn)不同組別的hs-CRP、ESR水平隨RDW增加而逐級遞增(P＜0.001)，RDW值最高組中hs-CRP及ESR兩者水平是RDW最低值組的3倍。且hs-CRP＞3 mg/L和ESR＞40 mm/h患者比例隨RDW值增高均穩(wěn)定增加(均為P＜0.001)。在多變量回歸分析中，ESR和hs-CRP可獨立于年齡、性別、平均紅細胞體積、Hb和鐵蛋白等變量預測RDW。該研究證實炎癥可導致RDW的增高。

另一項研究進一步探討了炎癥導致RDW升高的機制，發(fā)現(xiàn)炎癥細胞因子可使骨髓紅系干細胞對促紅細胞生成素(EPO)刺激不敏感，阻止其抗細胞凋亡和促進成熟的作用。增高的RDW還可能與慢性炎癥導致的紅細胞無效生成有關。炎性細胞因子抑制了紅細胞的成熟，導致不成熟的紅細胞進入循環(huán)，使得紅細胞大小異質性增加進而使得RDW增高［21］。但也有研究證實，RDW對CAD患者預后判斷與炎癥無關，有關RDW升高獨立預測CAD預后不良的機制可能另有原因［22］。

3.3 神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的激活

實驗及臨床研究均報道紅細胞生成加速與神經(jīng)內分泌激活相關。Fukuta等［23］對連續(xù)226例行冠狀動脈造影的CAD患者檢測RDW、BNP及hs-CRP。結果顯示，RDW與血BNP水平(r=0.21，P＜0.01)相關，而與 hs-CRP 水平(r=0.04，P＞0.1)無關。校正潛在混淆因素包括年齡、性別、體質指數(shù)、腎小球濾過率，Hb和與BNP相關的血流動力學因素(包括增高的左心室收縮末期壓力和左心室收縮未期容量、左心室順應性降低)，但RDW仍然與BNP獨立相關。研究者還對其中130例患者檢測了EPO水平，EPO與RDW顯著相關(r=0.34，P＜0.01)而與 BNP 水平不相關(r=0.028，P=NS)。把EPO納入多元回歸模型，RDW 可被 BNP(r2=0.039，P＜0.05)和 EPO(r2=0.116，P＜0.001)所預測。該結果顯示，增高的EPO而不是hs-CRP與高RDW相關，提示EPO增加是可能引起RDW增高的原因。而BNP的產生主要是由于心室對室壁張力增加和血管舒張反射的反應，一系列血管收縮的神經(jīng)介質包括血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素可直接促進BNP的分泌，這些神經(jīng)介質被認為可以通過促進EPO的生成而刺激紅細胞的增生。這可能解釋增高的BNP與高RDW相關性的機制。這一結果提示普通和HF人群中高RDW與病死率相關可用神經(jīng)內分泌激活來部分解釋。

3.4 腎功能減退

一項對8585例門診患者常規(guī)測定RDW、肌酐及其他實驗室指標的研究，根據(jù)RDW的四分位數(shù)進行分組，發(fā)現(xiàn)不同組別的估測腎小球濾過率(eGFR)水平隨RDW增加而逐級遞減(P＜0.001)。而 eGFR ＜60 ml·min-1·1.73 m-2患者比例隨RDW值增高而穩(wěn)定增加(P＜0.001)。在邏輯回歸分析中，低eGFR值可強烈預測RDW值升高。這一結果提示，RDW與腎功能之間有負性的分級相關性［24］。Emans等［25］的研究也證實，RDW升高與腎功能衰竭相關。在廣泛的左心室收縮功能不全和CHF患者中，腎功能減退一直被認為是心血管事件及全因死亡率的獨立預測因子。因此，RDW對CAD患者預測作用可能是通過腎功能這一中間因素介導而實現(xiàn)。

3.5 營養(yǎng)不良及紅細胞代謝物缺乏

AMI患者處于應激狀態(tài)下，為高代謝狀態(tài)，同時疼痛焦慮、營養(yǎng)攝入減少、造血原料不足導致貧血。攝入減少而出現(xiàn)上述物質的缺乏也是RDW值增高的一種影響機制［26］。Tziakas等［27］前瞻性對紅細胞膜上膽固醇成分(CEM)進行研究。結果顯示，CEM水平與RDW值呈正相關(r=0.32，P＜0.001)。多變量線性回歸分析顯示，CEM與RDW相關且獨立于可能影響RDW的混雜因素。該結果提示，機體的營養(yǎng)狀態(tài)與RDW顯著相關，營養(yǎng)不良也可能是一種機制。

上述臨床證據(jù)提示，ACS患者處于應激狀態(tài)下，為高代謝狀態(tài)，同時疼痛焦慮、營養(yǎng)攝入減少、造血原料不足導致貧血;神經(jīng)內分泌系統(tǒng)激活，血液中強烈縮血管物質水平增加，腎血管收縮導致腎臟缺血性損傷，EPO合成下降;ACS時產生的大量炎癥因子抑制了骨髓造血功能和EPO的生成，并影響鐵代謝;ACS治療時使用抑制血小板聚集、溶栓等藥物時導致組織器官出血，引起失血性貧血。

小結 臨床證據(jù)顯示，RDW不僅可以預測穩(wěn)定性CAD患者危險，并且是ACS和AMI患者的預后指標。RDW不僅可以對CAD患者進行臨床早期危險分層，而且可以判斷AMI接受PCI治療后再灌注情況。雖然有關RDW與CAD相關性的確切機制尚未明了，但研究已提示RDW升高可能與CAD危險因素、神經(jīng)內分泌激活、紅細胞無效生成、炎癥、腎功能受損和營養(yǎng)不良等有關。上述任何一種機制均可影響RDW，也可能是上述機制與預后相關性在RDW上的綜合反映。冠狀動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展是一個漫長的過程，這決定了理想的早期診斷和防治體系必然是從癥狀出現(xiàn)前的早期病理過程階段就開始發(fā)揮作用，CAD診斷及防治的重心前移是必然的發(fā)展趨勢。由于測定RDW的費用低，操作方便，在我國無論任何地區(qū)，不管是鄉(xiāng)村醫(yī)院還是社區(qū)醫(yī)院均可以實施。RDW普及和應用推廣，可以實現(xiàn)CAD診斷及防治的重心前移，及時識別高危CAD患者，減少CAD的病死率。

［1］Sun JY，Liu J，Xie XQ，et al.Surveillance on the incidence of acute coronary events in the permanent residents of Beijing aged 25 years and more from 2007 to 2009.Chin J Cardiol，2012，40:194-198.(in Chinese)

孫佳藝，劉靜，謝學勤，等.2007至2009年北京市25歲以上居民急性冠心病事件發(fā)病率的監(jiān)測.中華心血管病雜志，2012，40:194-198.

［2］Xie XQ，Zhand XY，Zhao D，et al.Hospitalization rates fot coronary heart disease from 2007 to 2009 in Beijing.Chin J Cardiol，2012，40:188-192.(in Chinese)

謝學勤，張秀英，趙冬，等.北京市居民冠心病住院率及其變化趨勢.中華心血管病雜志，2012，40:188-192.

［3］Gao YL，Su JT，Wei ZH，et al.Characteristics of out-of-hospital acute coronary heart disease deaths of Binjing permanent residents at the age of 25 or more from 2007 to 2009.Chin J Cardiol，2012，40:199-203.(in Chinese)

高燕琳，蘇建婷，韋再華，等.2007至2009年北京市25歲以上居民急性冠心病事件院前死亡特征分析.中華心血管病雜志，2012，40:199-203.

［4］Tonelli M，Sacks F，Arnold M，et al;for the Cholesterol and Recurrent Events(CARE)Trial Investigators.Relation between red blood cell distribution width and cardiovascular event rate in people with coronary disease.Circulation，2008，117:163-168.

［5］Ani C，Ovbiagele B.Elevated red blood cell distribution width predicts mortality in persons with known stroke.J Neurol Sci，2009，277:103-108.

［6］Zalawadiya SK，Veeranna V，Niraj A，et al.Red cell distribution width and risk of coronary heart disease events.Am J Cardiol，2010，106:988-993.

［7］Isik T，Uyarel H，Tanboga IH，et al.Relation of red cell distribution width with the presence，severity，and complexity of coronary artery disease.Coron Artery Dis，2012，23:51-56.

［8］Lippi G，F(xiàn)ilippozzi L，Montagnana M，et al.Clinical usefulness of measuring red blood cell distribution width on admission in patients with acute coronary syndromes.Clin Chem Lab Med，2009，47:353-357.

［9］Cavusoglu E，Chopra V，Gupta A，et al.Relation between red blood cell distribution width(RDW)and all-cause mortality at two yearsin an unselected population referred for coronary angiography.Int J Cardiol，2010，141:141-146.

［10］Wang YL，Hua Q，Bai CR，et al.Relationship between red cell distribution width and short-term outcomes in acute coronary syndrome in a Chinese population.Intern Med，2011，50:2941-2945.

［11］Azab B，Torbey E，Hatoum H，et al.Usefulness of red cell distribution width in predicting all-cause long-term mortality after non-ST-elevation myocardial infarction.Cardiology，2011，119:72-80.

［12］Dabbah S，HammermanH， MarkiewiczW，etal.Relation between red cell distribution width and clinical outcomes after acute myocardial infarction.Am J Cardiol，2010，105:312-317.

［13］Cemin R，Donazzan L，Lippi G，et al.Blood cells characteristics as determinants of acute myocardial infarction.Clin Chem Lab Med，2011，49:1231-1236.

［14］Vaya A，Hernández JL，Zorio E，et al.Association between red blood cell distribution width and the risk of future cardiovascular events.Clin Hemorheol Microcirc，2012 Jan 3.［Epub ahead of print］

［15］Uyarel H，Ergelen M，Cicek G，et al.Red cell distribution width as a novel prognostic marker in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction.Coron Artery Dis，2011，22:138-144.

［16］Karabulut A，Uyarel H，Uzunlar B，et al.Elevated red cell distribution width level predicts worse postinterventional thrombolysis in myocardial infarction flow reflecting abnormal reperfusion in acute myocardial infarction treated with a primary coronary intervention.Coron Artery Dis，2012，23:68-72.

［17］Wen Y.High red blood celldistribution width isclosely associated with risk of carotid artery atherosclerosis in patients with hypertension.Exp Clin Cardiol，2010，15:37-40.

［18］Tanindi A，Topal FE，Topal F，et al.Red cell distribution width in patients with prehypertension and hypertension.Blood Press，2012 Jan 16.［Epub ahead of print］

［19］Malandrino N，Wu WC，Taveira TH，et al.Association between red blood celldistribution width and macrovascular and microvascular complications in diabetes.Diabetologia，2012，55:226-235.

［20］Lippi G，Targher G，Montagnana M，et al.Relation between red blood cell distribution width and inflammatory biomarkers in a large cohort of unselected outpatients.Arch Pathol Lab Med，2009，133:628-632.

［21］F?rhécz Z，Gombos T，Borgulya G，et al.Red cell distribution width in heartfailure:prediction ofclinicalevents and relationship with markers of ineffective erythropoiesis，inflammation，renal function，and nutritional state.Am Heart J，2009，158:659-666.

［22］Vaya A，Hernández JL，Zorio E，et al.Association between red blood cell distribution width and the risk of future cardiovascular events.Clin Hemorheol Microcirc，2012，50:221-225.

［23］Fukuta H，Ohte N，Mukai S，et al.Elevated plasma levels of B-type natriuretie pedtide but not C-reactive protein are associated with higher red cell distribution width in patients with coronary artery disease.Int Heart J，2009，50:301-312.

［24］Lippi G，Targher G，Montagnana M，et al.Relation betweell red blood cell distribution width and kidney function tests in a large cohort of unseleted outpatients.J clin Labo Invest，2008，68:745-748.

［25］Emans ME，van derPutten K， van Rooijen KL，etal.Determinants of red cell distribution width(RDW)in cardiorenal patients:RDW is not related to erythropoietin resistance.J Card Fail，2011，17:626-633.

［26］Allen LA，F(xiàn)elker GM，Mehra MR，et al.Validation and potential mechanisms of red cell distribution width as a prognostic marker in heart failure.J Card Fail，2010，16:230-238.

［27］Tziakas D，Chalikias G， Grapsa A，et al.Red blood cell distribution width-a strong prognostic marker in cardiovascular disease-is associated with cholesterol content of erythrocyte membrane.Clin Hemorheol Microcirc，2012 Jan 25.［Epub ahead of print］